Cell specific crosstalk of the Wnt/β-catenin and the Shh pathway: implications for tumor development and regression

The canonical Wnt/β-catenin and the Shh pathway as well as the Notch signaling cascade
are key regulators in stem cell biology and are independently associated with the development
of cancer. Despite the knowledge of a
The canonical Wnt/β-catenin and the Shh pathway as well as the Notch signaling cascade
are key regulators in stem cell biology and are independently associated with the development
of cancer. Despite the knowledge of a balanced signaling for cellular maintenance, the
fundamental biochemical mechanisms of crosstalk are still poorly understood. This study
demonstrates that the outcome of interaction between Wnt and Shh is cell type specific. A
combined inhibitory mechanism of the Shh and Notch2/Jagged2 pathways on dominant
active β-catenin signaling in the adult tongue epithelium keeps Wnt/β-catenin signaling
restricted to physiological tolerable levels. In the opposite crosstalk the activation of
Wnt/β-catenin signaling in medulloblastoma (MB) of the Shh subtype, in turn inhibits the Hh
pathway.
The inhibitory mechanism of Shh and Notch2/Jagged2 on Wnt/β-catenin signaling is
independent of the degradation complex of β-catenin and takes place inside the nucleus.
Furthermore, the negative feedback on Wnt/β-catenin signaling by the Shh pathway relies
on transcriptional activity of Gli1/2A. Inhibition of Gli1/2A with the specific inhibitor GANT61
abrogated the negative impact of Shh on β-catenin signaling in vitro. Although the negative
feedback loop of Shh is still functional in human SCC25 cells, the inhibitory effect of
Notch2/Jagged2 is lost and contributes to the cancerogenic phenotype of these cells. In the
inverse situation, the activation of β−catenin signaling has a negative feedback on
constantly active Shh signaling and significantly inhibits the Hh pathway. This was shown in
Ptch+/- and Math1-Cre:SmoM2Fl/+ MB tumor spheres in vitro, in which inhibition of sphere
formation and growth was observed and Hh target gene transcription was down-regulated.
This demonstrates for the first time that the activation of canonical Wnt/β-catenin signaling
in primary MB cells with a Hh pathway over-activation has a negative effect on the growth of
these cells in vitro.
In summary the results show that crosstalk of Wnt/β-catenin and Shh signaling has context
specific outcome on pathway activity. Elucidation of the molecular interactions will improve
our understanding of Wnt and Hh associated tumors and contribute to the development of
new therapeutic strategies.
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Die Wnt/β-Catenin-, Sonic hedgehog- (Shh) und Notch-Signalwege sind wichtige
Regulatoren embryonaler und adulter Stammzellkompartimente. Zu ihren diversen
regulatorischen Funktionen gehört die Steuerung fundamentaler P
Die Wnt/β-Catenin-, Sonic hedgehog- (Shh) und Notch-Signalwege sind wichtige
Regulatoren embryonaler und adulter Stammzellkompartimente. Zu ihren diversen
regulatorischen Funktionen gehört die Steuerung fundamentaler Prozesse wie Zellteilung,
Synchronisation von Entwicklungsvorgängen und Differenzierung. Die grundlegenden
biochemischen Interaktionsmechanismen dieser Signalwege sind jedoch erst ansatzweise
verstanden. Die vorliegende Studie zeigt, dass die Interaktion des Shh- und des Wnt-
Signalwegs, abhängig vom Zelltyp unterschiedliche Auswirkungen hat.
Während der murinen embryonalen Geschmacksknospenentwicklung auf der Zunge spielen
der Wnt- und der Shh-Signalweg eine wichtige Rolle 144. Der Wnt-Signalweg kontrolliert mit
dem Embryonaltag 12,5 (E12,5) an, die Expression des Transkriptionsfaktors Sox2, eines
wichtigen Stammzellregulatorgens, in der Maus 85. Das proliferative Wnt-Signal wird dabei
durch den Shh-Signalweg inhibiert und führt zur Differenzierung der Zellen der fungiformen
Geschmacksknospen 81. Inhibition des Shh-Signalwegs während der embryonalen
Zungenentwicklung in ex vivo Studien mit Cyclopamin führt zu unkontrolliertem Wachstum
und verstärkter Wnt/β-Catenin Signalwegsaktivität 201. Studien von Gaillard und Barlow
assoziieren den Wnt- und Shh-Signalweg auch mit der adulten Regeneration der
sensorischen Geschmacksknospenzellen und zeigen damit die Stringenz der beiden
Signalwege vom embryonalen bis zum adulten System der Geschmackspapillen 86.
Gegenstand dieser Arbeit war, in wiefern die Wnt- und Shh-Signalwege auch während der
adulten Regeneration des Zungenepithels eine Rolle spielen. Das adulte Zungenepithel ist
morphologisch mit dem geschichteten Epithel der Haut vergleichbar. Es ist bekannt, dass
Dysregulation von Kontrollmechasnismen des Wnt-Signalwegs zur Entstehung von
Plattenepithelkarzinomen in der Haut führen können 169. Insbesondere der Notch Signalweg
fungiert in der Haut als Kontrollmechanismus des Wnt-Signalwegs 158. Inhibition des
kanonischen Notch Signalwegs und die damit verbundene Aktivierung des Wnt-Signalwegs
führt zu abnormer Proliferation und der Entstehung von Hautkrebs....
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Metadaten
Author:Fabian Schneider
URN:urn:nbn:de:hebis:30:3-242647
Referee:Anna Starzinski-Powitz, Karl H. Plate
Document Type:Doctoral Thesis
Language:English
Date of Publication (online):2012/03/08
Year of first Publication:2011
Publishing Institution:Univ.-Bibliothek Frankfurt am Main
Granting Institution:Johann Wolfgang Goethe-Univ.
Date of final exam:2011/12/20
Release Date:2012/03/08
Pagenumber:VII, 113
Note:
Diese Dissertation steht außerhalb der Universitätsbibliothek leider (aus urheberrechtlichen Gründen) nicht im Volltext zur Verfügung. Die CD-ROM kann (auch über Fernleihe) bei der UB Frankfurt am Main ausgeliehen werden.
HeBIS PPN:312779127
Institutes:Biowissenschaften
Dewey Decimal Classification:570 Biowissenschaften; Biologie
610 Medizin und Gesundheit
Sammlungen:Biologische Hochschulschriften (Goethe-Universität; nur lokal zugänglich)
Licence (German):License LogoArchivex. zur Lesesaalplatznutzung § 52b UrhG

$Rev: 11761 $