Ein charakteristisches Merkmal von Autoimmunerkrankungen ist der selektive
Angriff des Immunsystems auf einen einzigen Zelltyp, ein Organ oder Gewebe
durch bestimmte T- und B-Lymphozyten. Die genaue Ursache von
Autoimmunerkrankungen bleibt bislang ungeklärt, jedoch scheint eine
bestimmte genetische Konstellation bei Zusammentreffen mit im weitesten
Sinne umweltbedingten Faktoren die Reaktionen zu erklären. Zu solchen
umweltbedingten Faktoren gehören auch Infektionen. Häufig werden
Assoziationen zwischen Infektion und autoimmuner Erkrankung beobachtet.
Auch kann bei einer akuten Infektion ein vorhandener Autoimmunprozess
exazerbieren. Eine schnelle Verteidigung gegen Infektionen gewährleistet das
angeborene Immunsystem, bevor das adaptive Immunsystem zum Tragen
kommt. Die Moleküle, die bei diesen Abwehrprozessen frei werden, können zur
T-Zell-Vermehrung führen, die einerseits eine effektive Selbstverteidigung
möglich macht; andererseits können sie aber auch die Vermehrung
autoreaktiver T-Zellen zur Folge haben. An frühen Vorgängen nach dem
Kontakt mit einem Pathogen ist eine Vielzahl von Zyto- und Chemokinen
beteiligt. Typ-1-Interferone (IFN1) sind ebensolche Zytokine, die vor allem in der
Abwehr gegen Viren eine Rolle spielen und in mehrschrittigen Prozessen auch
zur Aktivierung von T- und B-Zellen führen. IFIH1 ist ein intrazellulärer Rezeptor,
der dsRNA im Zytosol detektiert und in der Folge die Transkription von IFN1
aktiviert. Veränderungen im Gen dieses Rezeptors zeigen Assoziationen zu
Typ-1-Diabetes (T1D) und bieten einen funktionellen Berührungspunkt
zwischen früher Infektabwehr durch das angeborene Immunsystem und der
letztlich gewebszerstörerischen T- und B-Zell-Reaktion. In dieser Arbeit wurde
daher die Assoziation dreier endokriner Autoimmunopathien mit dem IFH1-
Polymorphismus rs1990760 durchgeführt, der in der Literatur als deutlich
assoziiert mit T1D beschrieben wird. Mit Hashimoto-Thyreoditis, Morbus
Basedow und Morbus Addison wurden Krankheiten gewählt, die im genetischen
Hintergrund viele Gemeinsamkeiten untereinander und mit T1D aufweisen. Durch die in der Literatur beschriebenen Assoziationen mit T1D rückt nun der
IFIH1-rs1990760 Polymorphismus potentiell auch in das genetische
Anfälligkeitsprofil dieser endokrinen Autoimmunopathien. Für die
Assoziationsanalyse wurde in dieser Arbeit DNA von betroffenen Individuen und
gesunden Kontrollen mittels RT-PCR auf den IFIH1-Polymorphismus rs1990760
(Allele „A“/„G“) typisiert und die Genotyp- und Allelhäufigkeiten verglichen.
Außerdem wurden Familienanalysen durchgeführt und die Transmission der
Allele auf Unterschiede im Vererbungsverhalten hin untersucht. Es konnten
keine statistisch relevanten Assoziationen zwischen dem IFIH1-
Polymorphismus rs1990760 und Hashimoto-Thyreoditis, Morbus Basedow und
Morbus Addison gefunden werden. Weiterhin wurden Subgruppen gebildet, um
eventuell in der Gesamtgruppe nicht erkennbare Trends aufzudecken. Für
Hashimoto-Thyreoditis und Morbus Basedow wurde der HLA-Typ DQ2 als
Risikotyp angenommen, für Morbus Addison der Typ HLA-DQ2/DQ8. Der
Antikörperstatus der untersuchten Individuen wurde ebenfalls in die
Untersuchung einbezogen. In der Familienanalyse mit an Hashimoto-
Thyreoditis erkranktem Kind wurden Subgruppen gebildet, die den TPO-Ak und
Tg-Ak-Status der Eltern berücksichtigen. Bei Morbus Basedow wurde der
TSH-R-Antikörper bei der Fall-Kontroll-Analyse zur Subgruppenbildung
herangezogen. Wenn sich auch keine statistisch eindeutigen Assoziationen
nachweisen ließen, so waren bei Hashimoto-Thyreoditis und Morbus Basedow
in einigen Subgruppen doch Tendenzen zu erkennen, die eine Beteiligung des
Polymorphismus an der genetischen Anfälligkeit vermuten lassen könnten. Die
beobachteten Trends deuten darauf hin, dass in bestimmten Patientengruppen
der untersuchte Polymorphismus eine Rolle in der Anfälligkeit spielen könnte.

The selective targeting of a single cell type, organ or tissue by a certain
population of autoreactive T- and B-cells is a characteristic feature of
autoimmune diseases. This autoaggressive immune reaction leads to chronic
inflammation, tissue destruction and subsequently to malfunction of the
corresponding organ. The exact cause of autoimmune diseases still remains
unclear, but there is strong evidence that most autoimmune diseases are linked
to certain specific genes. Environmental triggers that encounter elegible genetic
conditions are able to activate the autoimmune reactions. Infections rank
among such environmental triggers. Associations between infections and
autoimmune disease as well as exacerbation of ongoing autoimmune
processes due to acute infection can be found frequently. The innate immune
system enables the organism to rapid antimicrobial and antiviral defense, prior
to the specific responses of adaptive immunity. Liberated molecules in early
host defense of innate immunity can amplify protective T-cells. On the other
hand proliferation of autoreactive T-cells might result. A variety of cyto– and
chemokines is involved in the pathways of rapid innate immune reaction. Type-
1-INFs are such cytokines, which primarily play a role in establishing an antiviral
state. Downstream effects are also the activation of T-and-B-cell depending
processes. IFIH1 is one intracellular receptor among others that leads to
production of IFN. It detects dsRNA in the cytosol and subsequently activates
the transcription of type-1-IFN. SNPs in the IFIH1-gene show associations with
T1D and provide a functional link between early host defense by innate
immunity and destructive autoaggressive tissue damage by T- or B-cellresponse.
In this study, an association-analysis of three endocrine autoimmune diseases
with the IFIH1-polymorphism rs1990760 has been carried out. Hashimoto-
Thyroiditis, Graves' disease and Addison's disease were selected as their
genetic profile shows many similarities among each other and with type 1
diabetes (T1D). The fact that associations with T1D and the IFIH1-rs1990760 polymorphism are described in literature points IFIH1 out as a canditate for
associations with other autoimmune diseases.
DNA of affected individuals has been genotyped for the IFIH1-rs199760
polymorphism „A/G“ by RT-PCR. Genotype- and allel-frequencies have been
compared to those in healthy controls. Further family-studies of Hashimoto- and
Basedow-families have been carried out.
No significant differences were found between the allele and genotype
frequencies for rs1990769 polymorphism in patients with Hashimoto's
thyroiditis, Graves' disease, Addison's disease and healty controls.
Furthermore, the interaction between rs1990760 polymorphism with human
leukocyte antigen risk haplotype DQ2, the risk haplotypes DQ2/DQ8 and the
status of thyroglobulin antibody, thyroid peroxidase antibody and TSH receptor
antibody in patients and families were analysed. In some of the subgroups of
Hashimoto's thyroiditis and Graves' disease trends were revealed, that suggest
the IFIH1 polymorphism rs1990760 to play a role in the pathogenesis of those
diseases. Thus, further investigations with larger study populations are needed
to make definitive statements about associations between Hashimoto's-
Thyroiditis, Graves' disease and Addison's disease and the IFIH1-polymorphism
rs1990760.