Redox-basierte Mechanismen der Sensibilisierung bei neuropathischen Schmerzen

Bei Entzündung oder Verletzung peripherer Gewebe und Nerven kommt es zur Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) im schmerzleitenden System. Welche ROS-generierenden Systeme hierbei beteiligt sind, ist jedoch nur ansat
Bei Entzündung oder Verletzung peripherer Gewebe und Nerven kommt es zur Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) im schmerzleitenden System. Welche ROS-generierenden Systeme hierbei beteiligt sind, ist jedoch nur ansatzweise verstanden. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass die ROS-produzierende NADPH Oxidase 4 (Nox4) einen wichtigen ROS-Generator im nozizeptiven System darstellt. Nox4 wird in unmyelinisierten nicht-peptidergen sowie in myelinisierten primär afferenten Neuronen exprimiert. In Modellen für akute und inflammatorische Schmerzen zeigten Nox4-/--Mäuse ein ähnliches Verhalten wie ihre wildtypischen Wurfgeschwister, jedoch war ihr Schmerzverhalten in Modellen für neuropathische Schmerzen reduziert. Eine Microarray-Analyse des lumbalen Rückenmarks nach peripherer Nervenverletzung zeigte eine Hochregulation der Expression Myelin-spezifischer Gene in Wildtyp-, nicht aber in Nox4-/- Mäusen. Darüber hinaus wurden in Wildtyp-Mäusen Myelin-spezifische Proteine im N. ischiadicus nach peripherer Nervenverletzung herab reguliert, während in Nox4-/--Mäusen keine Regulation dieser Proteine beobachtet wurde. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Nox4 eine essentielle Rolle bei Myelinisierungsprozessen spielt und so die Verarbeitung neuropathischer Schmerzsignale beeinflusst. 
Neben dem ROS-produzierenden System Nox4 wurde auch die Rolle des Peroxid-abbauenden Proteins Sestrin 2 (Sesn2) im nozizeptiven System untersucht. Nach peripherer Nervenverletzung wurde Sesn2-mRNA in den Spinalganglien und Sesn2-Protein im peripheren Nerv hochreguliert. Sesn2-/--Mäuse zeigten ein normales Verhalten in Modellen für akute und inflammatorische Schmerzen. Ihr Schmerzverhalten war jedoch im Formalin-Test und nach peripherer Nervenverletzung verstärkt. 
Diese Ergebnisse lassen vermuten, dass sowohl Nox4 als auch Sesn2 bei der Verarbeitung neuropathischer Schmerzsignale wichtige Funktionen einnehmen. Während Nox4 pronozizeptiv wirkt, weist Sesn2 antinozizeptive Effekte auf. Die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies scheint daher ein wichtiger endogener Faktor der Sensibilisierung im Rahmen von  neuropathischen Schmerzen zu sein.
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Damage or inflammation of tissues and peripheral nerves leads to the production of reactive oxygen species (ROS) in the nociceptive system. However, little is known about pain-relevant ROS generating systems. In the pres
Damage or inflammation of tissues and peripheral nerves leads to the production of reactive oxygen species (ROS) in the nociceptive system. However, little is known about pain-relevant ROS generating systems. In the present work the ROS producing NADPH oxidase 4 (Nox4) was identified as an important ROS generator in the nociceptive system. Nox4 is expressed in a subset of nonpeptidergic nonmyelinated and myelinated primary afferent neurons. Nox4-/- mice demonstrated a normal nociceptive behavior in models of acute and inflammatory pain, however their nociceptive behavior was reduced in models of neuropathic pain. A microarray screen of the lumbal spinal cord after peripheral nerve injury revealed an induction of myelin specific genes in wildtype mice but not in Nox4-/- mice. Moreover, peripheral myelin specific proteins were downregulated in wildtype mice after peripheral nerve injury while there was no regulation of these proteins in Nox4-/- mice. These results indicate that Nox4 plays an essential role during myelination processes that may contribute to the processing of neuropathic pain. 
In addition to Nox4 the role of the peroxide degrading protein Sestrin 2 (Sesn2) in the nociceptive system was investigated. After peripheral nerve injury Sesn2 mRNA is induced in dorsal root ganglia and Sesn2 protein is upregulated in the peripheral nerve. Sesn2-/- mice demonstrated a normal behavior in models of acute and inflammatory pain. However, their neuropathic pain behavior was enhanced after peripheral nerve injury. 
These results suggest that Nox4 and Sesn2 essentially contribute to the processing of neuropathic pain. Nox4 acts in a pronociceptive manner, while Sesn2 demonstrates antinociceptive effects. Therefore the production of ROS seems to be an important endogenous factor that contributes to neuropathic pain processing. 
 
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Metadaten
Author:Wiebke Kallenborn-Gerhardt
URN:urn:nbn:de:hebis:30:3-267973
Referee:Gerd Geisslinger, Holger Stark
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2012/10/16
Year of first Publication:2012
Publishing Institution:Univ.-Bibliothek Frankfurt am Main
Granting Institution:Johann Wolfgang Goethe-Univ.
Date of final exam:2012/06/05
Release Date:2012/10/26
Tag:NADPH Oxidasen; Nox4; Schmerz; Schmerzforschung; Sestrin 2
Pagenumber:III, 146
HeBIS PPN:310699789
Institutes:Pharmazie
Dewey Decimal Classification:540 Chemie und zugeordnete Wissenschaften
Sammlungen:Universitätspublikationen
Licence (German):License Logo Veröffentlichungsvertrag für Publikationen

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