OPUS 4 | Universitätspublikationen

Evaluating frequency, diagnostic quality, and cost of Lyme borreliosis testing in Germany: a retrospective model analysis (2011)

Iris Müller Michael H. Freitag Gabriele Poggensee Elke Scharnetzky Eberhard Straube Christof Schoerner Harald Hlobil Hans-Jochen Hagedorn Gerold Stanek Alexandra Schubert-Unkmeir Douglas E. Norris Jochen Gensichen Klaus-Peter Hunfeld

Background. Data on the economic impact of Lyme borreliosis (LB) on European health care systems is scarce. This project focused on the epidemiology and costs for laboratory testing in LB patients in Germany. Materials and Methods. We performed a sentinel analysis of epidemiological and medicoeconomic data for 2007 and 2008. Data was provided by a German statutory health insurance (DAK) company covering approx. 6.04 million members. In addition, the quality of diagnostic testing for LB in Germany was studied. Results. In 2007 and 2008, the incident diagnosis LB was coded on average for 15,742 out of 6.04 million insured members (0.26%). 20,986 EIAs and 12,558 immunoblots were ordered annually for these patients. For all insured members in the outpatient sector, a total of 174,820 EIAs and 52,280 immunoblots were reimbursed annually to health care providers (cost: 2,600,850€). For Germany, the overall expected cost is estimated at 51,215,105€. However, proficiency testing data questioned test quality and standardization of diagnostic assays used. Conclusion. Findings from this study suggest ongoing issues related to care for LB and may help to improve future LB disease management.

Inflammatory and angiogenic protein detection in the human vitreous: cytometric bead assay (2011)

Michael Janusz Koss Marcel Pfister Frank H. Koch

Introduction. To evaluate clinical feasibility and reproducibility of cytometric bead assay (CBA) in nondiluted vitreous samples of patients with age-related macular degeneration (ARMD), diabetic macular edema (DME), and central retinal vein occlusion (CRVO). Methods. Twelve patients from a single clinics day qualified for intravitreal injections (ARMD n = 6, DME n = 3, CRVO n = 3) and underwent a combination treatment including a single-site 23 gauge core vitrectomy which yielded a volume of 0.6 mL undiluted vitreous per patient. Interleukin-6 (IL-6), vascular endothelial growth factor isoform A (VEGF-A), and monocyte chemo-attractant protein-1 (MCP-1) were assessed directly from 0.3 mL at the same day (fresh samples). To assess the reproducibility 0.3 ml were frozen for 60 days at -80°, on which the CBA was repeated (frozen samples). Results. In the fresh samples IL-6 was highest in CRVO (median IL-6 55.8 pg/mL) > DME (50.6) > ARMD (3.1). Highest VEGF was measured in CRVO (447.4) > DME (3.9) > ARMD (2.0). MCP-1 was highest in CRVO (595.7) > AMD (530.8) > DME (178). The CBA reproducibility after frozen storage was examined to be most accurate for MCP1 (P = 0.91) > VEGF (P = 0.68) > IL-6 (P = 0.49). Conclusions. CBA is an innovative, fast determining, and reliable technology to analyze proteins in fluids, like the undiluted vitreous, which is important to better understand ocular pathophysiology and pharmacology. There is no influence of intermittent storage at -80° for the reproducibility of the CBA.

Reduced inclination of cervical spine in a novel notebook screen system - implications for rehabilitation (2011)

David Quarcoo Cristian Scutaru Ulrich Henkel Michael Florian Spallek Stefanie Uibel Karin Vitzthum Stefanie Mache Bianca Kusma Jan David Alexander Groneberg

BACKGROUND: Professional working at computer notebooks is associated with high requirements on the body posture in the seated position. By the high continuous static muscle stress resulting from this position at notebooks, professionals frequently working at notebooks for long hours are exposed to an increased risk of musculoskeletal complaints. Especially in subjects with back pain, new notebooks should be evaluated with a focus on rehabilitative issues. METHODS: In a field study a new notebook design with adjustable screen was analyzed and compared to standard notebook position. RESULTS: There are highly significant differences in the visual axis of individuals who are seated in the novel notebook position in comparison to the standard position. Also, differences are present between further alternative notebook positions. Testing of gender and glasses did not reveal influences. CONCLUSION: This study demonstrates that notebooks with adjustable screen may be used to improve the posture. Future studies may focus on patients with musculoskeletal diseases.

Mitotic centromere-associated kinesin (MCAK): a potential cancer drug target (2011)

Mourad Sanhaji Claire T. Friel Linda Wordeman Frank Louwen Juping Yuan

The inability to faithfully segregate chromosomes in mitosis results in chromosome instability, a hallmark of solid tumors. Disruption of microtubule dynamics contributes highly to mitotic chromosome instability. The kinesin-13 family is critical in the regulation of microtubule dynamics and the best characterized member of the family, the mitotic centromere-associated kinesin (MCAK), has recently been attracting enormous attention. MCAK regulates microtubule dynamics as a potent depolymerizer of microtubules by removing tubulin subunits from the polymer end. This depolymerizing activity plays pivotal roles in spindle formation, in correcting erroneous attachments of microtubule-kinetochore and in chromosome movement. Thus, the accurate regulation of MCAK is important for ensuring the faithful segregation of chromosomes in mitosis and for safeguarding chromosome stability. In this review we summarize recent data concerning the regulation of MCAK by mitotic kinases, Aurora A/B, Polo-like kinase 1 and cyclin-dependent kinase 1. We propose a molecular model of the regulation of MCAK by these mitotic kinases and relevant phosphatases throughout mitosis. An ever-increasing quantity of data indicates that MCAK is aberrantly regulated in cancer cells. This deregulation is linked to increased malignance, invasiveness, metastasis and drug resistance, most probably due to increased chromosomal instability and remodeling of the microtubule cytoskeleton in cancer cells. Most interestingly, recent observations suggest that MCAK could be a novel molecular target for cancer therapy, as a new cancer antigen or as a mitotic regulator. This collection of new data indicates that MCAK could be a new star in the cancer research sky due to its critical roles in the control of genome stability and the cytoskeleton. Further investigations are required to dissect the fine details of the regulation of MCAK throughout mitosis and its involvements in oncogenesis.

SKAP1 protein PH domain determines RapL membrane localization and Rap1 protein complex formation for T cell receptor (TCR) activation of LFA-1 (2011)

Monika Raab Xin Smith Yves Matthess Klaus Strebhardt Christopher E. Rudd

Although essential for T cell function, the identity of the T cell receptor (TCR) “inside-out” pathway for the activation of lymphocyte function-associated antigen 1 (LFA-1) is unclear. SKAP1 (SKAP-55) is the upstream regulator needed for TCR-induced RapL-Rap1 complex formation and LFA-1 activation. In this paper, we show that SKAP1 is needed for RapL binding to membranes in a manner dependent on the PH domain of SKAP1 and the PI3K pathway. A SKAP1 PH domain-inactivating mutation (i.e. R131M) markedly impaired RapL translocation to membranes for Rap1 and LFA-1 binding and the up-regulation of LFA-1-intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1) binding. Further, N-terminal myr-tagged SKAP1 for membrane binding facilitated constitutive RapL membrane and Rap1 binding and effectively substituted for PI3K and TCR ligation in the activation of LFA-1 in T cells.

Antinociceptive effects of reactive oxygen species scavengers in animal models of inflammatory and neuropathic pain (2011)

Ruirui Lu

Recent data indicate that reactive oxygen species (ROS) are produced in the nociceptive system during persistent pain and contribute to pain sensitization. Aim of this study was to investigate potential antinociceptive effects of ROS scavengers in different animal models of pain. Intrathecal injection of ROS scavengers 1-Oxyl-2,2,6,6-tetramethyl -4-hydroxypiperidine (TEMPOL) or Phenyl-N-tert-butylnitrone (PBN) significantly inhibited formalin-induced nociceptive behavior in mice, suggesting that ROS released in the spinal cord are involved in nociceptive processing. Formalin-induced nociceptive behavior was also inhibited by intraperitoneal injection of a combination of vitamin C and vitamin E, but not of vitamin C or vitamin E alone. Moreover, the combination of vitamin C and E dose-dependently attenuated mechanical allodynia in the spared nerve injury (SNI) model of neuropathic pain. The SNI-induced mechanical allodynia was also reduced after intrathecal injection of the combination of vitamin C and E, and western blot analyses revealed that vitamin C and E treatment can ameliorate the activation of p38 MAPK in the spinal cord and in DRGs. These data suggest that a combination of vitamin C and E can inhibit the nociceptive behavior in animal models of pain, and points to a role of the spinal cord as an important area of ROS production during nociceptive processing.

Dengue-Virus-Infektionen : eine szientometrische Analyse (2011)

Martin Müller

Das Dengue-Fieber, eine durch Flaviviren der Gattung Dengue-Virus hervorgerufene fieberhafte Infektion, galt lange Zeit als harmlose, auf tropische oder subtropische Gegenden Afrikas, Asiens und Amerikas beschränkte Krankheitsentität. Vor allem durch unkontrollierte Urbanisation mit unzureichender Abwasser- und Abfallentsorgung entstanden in zahlreichen Regionen geeignete Brutbedingungen für die Hauptvektoren dieser Krankheitserreger, Stechmücken der Gattung Aedes, die sich nach Ende des Zweiten Weltkriegs vor allem in Südostasien, Nordaustralien, Süd- und Mittelamerika und den karibischen und pazifischen Inselwelten dramatisch ausbreiteten und seit den achtziger Jahren des 20. Jahrhunderts immer wieder zu Explosivepidemien führen. Das Auftreten besonders pathogener Virusvarianten und die Kozirkulation der vier Serotypen DENV-1 bis DENV-4 hatte nicht nur zu einer Zuspitzung der Bedrohungslage in quantitativer Hinsicht geführt, sondern auch in qualitativer, denn in zunehmendem Maß treten die lebensbedrohlichen Krankheitsbilder, Hämorrhagisches Dengue-Fieber (DHF) und Dengue Schock- Syndrom (DSS), nun ebenfalls epidemisch auf. In Folge des internationalen Fernreiseverkehrs häufen sich auch importierte Dengue-Virus-Infektionen in Ländern, die nicht zu den Endemiegebieten gehören. Infektionen durch Dengue-Viren gehören damit zu den „emerging infectious diseases“ und zu den wichtigsten gesundheitspolitischen Herausforderungen unserer Zeit. Gegenstand dieser Analyse war unter anderem die Frage, ob sich die besondere Bedeutung dieser Krankheitsentität auch in der Publikationsaktivität der Wissenschaftswelt widerspiegelt, wo sich die maßgeblichen Forschungszentren befinden, die sich mit dieser Problematik beschäftigen, und ob die pandemische Dimension dieser Virusinfektion auch globale oder zumindest international kooperierende Forschungsanstrengungen nach sich zieht. Aus den verfügbaren Daten der führenden Online-Literaturdatenbanken ist ersichtlich, dass das Forschungsinteresse an allen Aspekten der Dengue-Forschung in den vergangenen Jahrzehnten kontinuierlich zugenommen hat. Sowohl die Zahl der publizierten Fachartikel wie auch die in Fachbeiträgen genannten Literaturstellen sind seit den sechziger und siebziger Jahren des 20. Jahrhunderts deutlich angestiegen und erreichten in der sich bis zum Jahr 2007 erstreckenden Analyse einen Höhepunkt 2006. Unstrittig ist die Dominanz des Englischen als Wissenschaftssprache. Veröffentlichungen erfolgen bevorzugt in den weltweit 124 führenden virologischen, tropen- oder präventivmedizinischen sowie infektiologischen und entomologischen Fachzeitschriften, gelegentlich auch in renommierten medizinischen Periodika ohne Spezialisierung, z.B. Lancet. In mehr als Dreiviertel der Fälle ist als Publikationsform der wissenschaftliche Fachbeitrag (article) gewählt worden; andere Publikationsformen spielen eine deutlich untergeordnete Rolle. Als führende Wissenschaftsnation erweisen sich die USA, die auch über die meisten Forschungsinstitutionen verfügen. US-amerikanische Wissenschaftler sind maßgeblich an der Erarbeitung von wissenschaftlichen Erkenntnissen auf dem Gebiet der Dengue-Virus-Infektionen beteiligt, und zwar sowohl in quantitativer wie auch in qualitativer Hinsicht. In quantitativer Hinsicht, weil die USA im Zeitraum 1900 bis 2007 mit 1.816 Veröffentlichungen mehr als ein Drittel aller Publikationen zum Thema Dengue-Virus-Infektionen erarbeitet haben; unter qualitativen Aspekten, weil die Vereinigten Staaten sich mit einem H-Index von 83 und Spitzenplätzen bei der Zitationshäufigkeit einzelner Publikationen und besonders renommierter Wissenschaftler erkennbar einer herausragenden Resonanz in der Fachwelt erfreuen. Angehörige und Institutionen der Streitkräfte spielen hier eine nicht unwesentliche Rolle, beispielsweise in dem sie als Nuklei internationaler Forschungskooperationen fungieren. Zwar verfügen die USA als wirtschaftliche, wissenschaftliche und politische Großmacht über die notwendigen Ressourcen, um sich auch einem Arbeitsgebiet wie der Dengue-Virus-Forschung zuwenden zu können. Unmittelbar betroffen sind sie von dieser Infektionskrankheit allerdings nur in vergleichsweise geringem Maß, da es sich bei den in den USA beobachteten Dengue-Fällen überwiegend um importierte Fälle handelt. Zu beachten ist jedoch, dass US-amerikanische Staatsbürger in verschiedenen Hyperendemiegebieten beruflich präsent sind, was auch das Engagement der militärischen Forschungsinstitutionen erklären könnte. Die USA unterhalten intensive wissenschaftliche Kontakte zu Staaten, die zu den Hyperendemiegebieten des Dengue-Fiebers gehören, vor allem zu Thailand, Brasilien, Mexiko und Australien. Zahlreiche wissenschaftliche Arbeiten wurden als Kooperationsartikel von Autoren dieser Staaten veröffentlicht. Die genannten Nationen zählen mittlerweile – nicht zuletzt wegen der offensichtlich durch die Ausbrüche zu Beginn des 21. Jahrhunderts induzierten Publikationswellen – zu den Ländern mit der größten Expertise auf dem Gebiet der Dengue-Virus-Forschung. Die Einbindung in ein Autorennetzwerk hat für die beteiligten Wissenschaftler erkennbar Vorteile, weil sie auf diese Art und Weise 125 bei zahlreichen Artikeln als Autoren registriert werden, ohne die Beiträge selbst verfasst zu haben, und zudem die Tendenz wechselseitigen Zitation der beteiligten Verfasser besteht. Derartige Kooperationen wirken sich positiv auf die quantitative und qualitative Bilanz der partizipierenden Wissenschaftler aus, da die Anzahl der Publikationen Einfluss auf die Vergabe von Fördermitteln haben kann und höhere Zitationsraten zum besseren Renommee eines Forschers in der Fachwelt beitragen. Zitationsraten können auch durch Selbstzitationen positiv beeinflusst werden.

Nephronectin regulates atrioventricular canal differentiation via Bmp4-Has2 signaling in zebrafish (2011)

Chinmoy Patra Florian Diehl Fulvia Ferrazzi Machteld J. van Amerongen Tatyana Novoyatleva Liliana Schäfer Christian Mühlfeld Benno Jungblut Felix B. Engel

The extracellular matrix is crucial for organogenesis. It is a complex and dynamic component that regulates cell behavior by modulating the activity, bioavailability and presentation of growth factors to cell surface receptors. Here, we determined the role of the extracellular matrix protein Nephronectin (Npnt) in heart development using the zebrafish model system. The vertebrate heart is formed as a linear tube in which myocardium and endocardium are separated by a layer of extracellular matrix termed the cardiac jelly. During heart development, the cardiac jelly swells at the atrioventricular (AV) canal, which precedes valve formation. Here, we show that Npnt expression correlates with this process. Morpholino-mediated knockdown of Npnt prevents proper valve leaflet formation and trabeculation and results in greater than 85% lethality at 7 days post-fertilization. The earliest observed phenotype is an extended tube-like structure at the AV boundary. In addition, the expression of myocardial genes involved in cardiac valve formation (cspg2, fibulin 1, tbx2b, bmp4) is expanded and endocardial cells along the extended tube-like structure exhibit characteristics of AV cells (has2, notch1b and Alcam expression, cuboidal cell shape). Inhibition of has2 in npnt morphants rescues the endocardial, but not the myocardial, expansion. By contrast, reduction of BMP signaling in npnt morphants reduces the ectopic expression of myocardial and endocardial AV markers. Taken together, our results identify Npnt as a novel upstream regulator of Bmp4-Has2 signaling that plays a crucial role in AV canal differentiation.

Effekte der Reorganisation des klinischen Unterrichts auf die klinische Kompetenz (2011)

Katharina Hamm

Hintergrund: Seit 1972 wurde am Fachbereich Medizin der Goethe-Universität Frankfurt ein Anamnese- und Untersuchungskurs (UkliF=Untersuchungskurs klinischer Fächer) für Studierende des 1. klinischen Semesters durchgeführt. Dieser Kurs war in den letzten Jahren durch die mangelnde Kursstruktur als wenig zufriedenstellend für alle Beteiligten aufgefallen. Die Fragestellung war demnach, ob es möglich ist durch Reorganisation des klinischen Unterrichts bessere klinische Kompetenz bei den Studierenden und damit bessere Ergebnisse in der „objective structured clinical examination” (OSCE) zu erreichen. Methoden: Zunächst wurde ein Lernzielkatalog erstellt und ein neues Unterrichtskonzept für den UkliF implementiert. Der neue Untersuchungskurs bestand aus drei Teilen: Zu Beginn ging es um Klärung der Anamneseerhebung und praktische Übungen mit Simulationspatienten. Danach wurden an mehreren Kurstagen klar definierte Teile der körperlichen Untersuchung besprochen und geübt, um schließlich Anamnese und körperliche Untersuchung mit echten Patienten zu praktizieren. Das neue Unterrichtskonzept sah darüber hinaus eine didaktische Schulung für alle beteiligten Lehrenden vor. Die randomisiert ausgewählten Dozenten absolvierten eine sechsstündige Schulung (n=14). In dieser wurden das neue Kurskonzept, die Lehrmethoden und Informationen über Simulationspatienten vorgestellt. Nachfolgend wurden didaktische Grundlagen, Tipps und Tricks für aktiven Unterricht und Regeln des Feedbacks besprochen. In dieser Schulung wurde eine mangelnde Standardisierbarkeit der Untersuchungstechniken erkannt, woraufhin strukturierte Untersuchungsvideos erstellt wurden, um im Anschluss einen Aufbau-Workshop mit diesen Videos stattfinden zu lassen. iv Für diese Dissertation wurde der Unterricht zunächst teilweise nach dem alten und zum Teil nach dem neuen Verfahren durchgeführt. Zur Überprüfung der Effizienz der Maßnahmen wurde die OSCE als veränderungssensitive Methode gewählt. Alle Studierenden wurden nach Ende ihres Untersuchungskurses in einer 6-Stationen-OSCE evaluiert. 60 Studierende wurden randomisiert in Gruppe A (neuer Kurs mit trainierten Dozenten; n= 24) und Gruppe B (alter Kurs; n=36). Um einen zusätzlichen Nutzen durch einen vorbereitenden OSCE-Workshop vor der Prüfung nachzuweisen, wurde Gruppe A nochmals unterteilt in Gruppe A1 ohne OSCE-Workshop (n=10) und Gruppe A2 mit zusätzlichem OSCE-Workshop (n=14). Ergebnisse: Gruppe A erreichte signifikant bessere Ergebnisse in der OSCE mit einem Median von 65% und Gruppe B mit 54% der maximal erreichbaren Punkte (p<0,001). In der Subgruppenanalyse konnte kein signifikanter Unterschied zwischen Gruppe A1 und A2 gezeigt werden. Die Kursevaluation durch die Studierenden zeigte eine positive Bewertung des neuen Kurskonzept. Die Evaluation der Dozentenschulung ergab eine Bewertung (in Schulnoten) mit einer Gesamtnote von 1,3 (SD 0,5). Schlussfolgerung: Diese Studie zeigt, dass ein gut strukturierter Kurs mit klar definierten Lernzielen und speziell trainierten Lehrenden die Studierendenleistungen in der OSCE signifikant erhöhen kann. Es konnte kein zusätzlicher Effekt durch einen vorbereitenden OSCE-Workshop gezeigt werden, was bedeuten kann, dass Kompetenz im Umgang mit der Prüfungsform keinen Störfaktor darstellt für das Ergebnis der Verbesserung der Prüfungsleistung in der OSCE. Letztendlich kann durch einfache Mittel, wie die Umstrukturierung und Reorganisation des klinischen Unterrichts, ein großer Effekt erzielt werden und die Lehre eine deutliche Verbesserung erfahren. Nach der Pilotstudie lässt sich nun das neue Kurskonzept für alle Studierenden einsetzen und so die Professionalität in der medizinischen Lehre an der Goethe-Universität Frankfurt sichern.

Biokompatibilität von koronaren Zinkstents mit verschiedenen Beschichtungen in den Iliakalgefäßen von weißen Neuseeland-Kaninchen / vorgelegt von Johannes Philipp Trabert (2011)

Johannes Trabert

Diese Studie untersuchte die Biokompatibilität von Zink als mögliches Material für bioresorbierbare Stents im Vergleich zu Referenzstents aus 316L medizinischem Edelstahl. 94 Zinkstents (2 Stents ohne Legierung, 3 Stents mit Titan- und/oder Goldlegierung) bei ansonsten gleicher Architektur wurden in die Iliakalgefäße von 47 weißen Neuseeland- Kaninchen implantiert und mit 316L Edelstahlstents gleicher Architektur als Referenz verglichen. Die Stents wurden nach 10 und 26 Wochen entnommen und histologisch auf Lumenveränderung (Planimetrie), Intimaproliferation (Intimabreite), Gefäßwandverletzung (Gunn Score) und -entzündung (Inflammation Score) untersucht. Der Vergleich der einzelnen gemessenen Parameter gibt Aufschluss über proliferative, entzündliche und mechanische Vorgänge beim biologischen Abbau der Stents sowie über Vorund Nachteile der einzelnen Legierungen. Beim Vergleich der Teststents untereinander zeigte sich eine stärkere Intimabildung bei den Zinkstents mit Titanlegierung außerhalb des gestenteten Bereichs. Keiner der untersuchten Zinkstents zeigte Vorteile gegenüber dem 316L Edelstahlstent bezüglich der Gewebeveränderung über einen Zeitraum von 26 Wochen nach Implantation. Somit ist der Einsatz der Zinkstents aus dieser Studie in der gegenwärtigen Form im Menschen nicht angezeigt.

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