Universitätspublikationen
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Radioligand binding studies : structure affinity relationships of antagonists atmuscarinic, serotonergic and histaminergic receptor subtypes
(2003)
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Matthias Linder
- GPCRs and ligand-gated ion channels mediate a great variety of physiological effects within the human brain and periphery. The search for selective ligands at these target sites as pharmacological tools or new drug candidates is of great interest. With increasing knowledge of the great diversity of some receptor families, compounds formerly considered to be selective, turned out to be non-selective with regard to recently identified subtypes, splice variants or additional receptor subunits. This work provides SAR studies by means of radioligand binding experiments at serotonergic h5-HT3A and h5-HT4(b) receptors, histamine hH1 receptors and muscarinic hM1-5 receptors. ...
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Kortiko-kortikale Verbindungen im auditorischen Kortex des Menschen
(2003)
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Andreas S. Schuhmann
- Die ersten Schritte der kortikalen Verarbeitung audtorischer Information im Menschen erfolgen im Gyrus temporalis superior (GTS) sowie im Planum temporale. Durch anatomische, neuropsychologische und bildgebende Verfahren konnte gezeigt werden, daß die auditorische Verarbeitung in dieser Hirnregion in verschiedenen umschriebenen Arealen stattfindet. Für ein besseres Verständnis der neuronalen Prozesse, die der höheren auditorischen Signalverarbeitung zugrunde liegen ist es wichtig, die anatomischen Verbindungsmuster zwischen diesen verschiedenen Arealen zu untersuchen. Daher wurden in der vorliegenden Arbeit mithilfe der postmortem anwendbaren Carbocyaninfarbstoffe DiI und DiA in 10 menschlichen Temporalkortices neuronale Verbindungen zwischen verschiedenen Arealen des auditorischen Systems untersucht. Kortikale Injektionen mit diesen Farbstoffen erfolgten u.a. in den Heschlschen Gyrus, als Sitz des primären auditorischen Kortex (PAC), in das Planum temporale sowie in den Gyrus temporalis superior. Nach einer Inkubationszeit von mehreren Monaten wurden anhand von Serienschnitten kortiko-kortikale Verbindungen mittels Fluoreszenzmikroskopie identifiziert und rekonstruiert. Es konnten dabei folgende Verbindungsmuster identifiziert werden: Zwischen dem primären auditorischen Areal TC und den angrenzenden sekundären auditorischen Arealen TB und TD konnten reziproke Verbindungen nachgewiesen werden. Ebenso konnten reziproke Verbindungen zwischen dem sekundären auditorischen Areal TB und den angrenzenden tertiären auditorischen Arealen TA1 und TA2 dargestellt werden. Ferner zeigte sich eine reziproke kortiko-kortikale Verbindung zwischen medial und lateral auf dem Heschlschen Gyrus gelegenen Unterarealen innerhalb des primären auditorischen Areals TC, was für eine funktionelle Unterteilung des PAC in mindestens zwei separate Areale spricht. Eine weitere Verbindung konnte zwischen dem tertiären auditorischen Areal TA2 und dem PAC (TC) nachgewiesen werden. Diese Verbindung war nicht reziprok, sondern stellte sich als reine Rückprojektion in das primäre auditorische Areal TC dar. Querverbindungen zwischen anterioren und posterioren Abschnitten von TB sowie Verbindungen zwischen TA1 und TA2 liessen sich nicht nachweisen. Eine Auswertung der verschiedenen Verbindungen bezüglich ihrer hierarchischen Eigenschaften legte eine Organisation des kortikalen auditorischen Systems nahe, in dem die unterste hierarchische Stufe durch den PAC (Area TC) gebildet wird. Die angrenzenden sekundären auditorischen Areale TB und TD nehmen die nächste hierarchische Stufe ein, die tertiären auditorischen Areale TA1 und TA2 auf dem GTS stellen die höchste hierarchische Stufe in diesem System dar. Aufgrund der fehlenden lateralen Verbindungen zwischen den sekundären und tertiären Arealen kann vermutet werden, daß das kortikale auditorische System aus mindestens zwei parallelen Pfaden aufgebaut ist, in denen seriell Areale auf verschiedenen hierarchischen Ebenen miteinander verbunden sind. Diese Ergebnisse legen nahe, daß auch im auditorischen System des Menschen eiine ähnliche parallele Grundstruktur vorliegt, wie sie bereits im visuellen System von Primaten gefunden wurde. Die funktionelle Bedeutung dieser verschiedenen Verarbeitungspfade sollte in zukünftigen Studien weiter aufgeklärt weden.
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Die Munsee : Migrationsgeschichte und ethnische Identität
(2003)
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Siegrun Kaiser
- Die 500 Seiten dieser Dissertation sind den Munsee gewidmet, einer Algonkin-Gruppe aus dem Nordosten der USA. Ihr heimatliches Siedlungsgebiet lag in einer Region, die heute von Metropolen wie New York und Philadelphia beherrscht wird. In der Forschung wurde bisher kaum berücksichtigt, wie ihr Rückzug aus dem Hudson- und Delaware Tal quer über den amerikanischen Kontinent verlaufen ist. Ein Schwerpunkt der Arbeit liegt daher auf den Migrationsrouten der Munsee in Richtung des westlichen New York, nach Kansas, Wisconsin und Ontario. Auch wird der Frage nachgegangen, welche Strategien diese Ost-Algonkin verfolgten, um während jener Phase ihrer Geschichte physisch und kulturell zu überleben. Manche Antworten waren nur in unveröffentlichten Materialien zu finden, wie z.B. den deutschsprachigen Aufzeichnungen der Herrnhuter Missionare. Sie belegen den Aktionsradius einzelner Bands und dokumentieren das Trauma von Krieg, Hunger und Heimatlosigkeit. Regierungsagenten des Office of Indian Affairs haben ebenfalls handschriftliche Korrespondenz hinterlassen, die Einsichten in die ökonomischen und legalen Probleme der Munsee während des 19. Jahrhunderts gewähren. In den einführenden Kapiteln wird die Situation der Munsee-Vorfahren beschrieben, die sich schon früh in Kolonialkriegen mit holländischen und britischen Einwanderen auseinander setzen mussten, bis sich die Überlebenden schließlich im 18. Jahrhundert nach Westen orientierten. Kapitel 3 bis 6 beschreiben die Überlebensstrategien der Munsee nach dem Verlust ihres Siedlungsgebietes. Die Migranten schufen sich durch langjährige Kontakte mit irokesischen Gruppen wie Seneca und Cayuga als auch mit sprachlich verwandten Algonkin-Gruppen von Mahican, Shawnee und Miami ein soziales Netzwerk, das bis in das Gebiet der westlichen Großen Seen hinein reichte. Die Autorin entwirft hier die Hypothese, dass intertribale Kontakte der Munsee vorwiegend auf der Klanebene stattfanden. Es konnten Hinweise gefunden werden, dass sich Mitglieder von Klanen verwandter Tiereponyme gegenseitige Hilfestellung gaben und gesellschaftlichen Konsens anstrebten. Im Laufe der Untersuchung wird deutlich, dass eine Gruppe verwandter Klane, hier Phratrie genannt, charakteristische sozio-kulturelle Vorgehensweisen entwickelte. Somit definierten Phratrien ein quasi-"nationales" Zusammengehörigkeitsgefühl, das überlebenswichtiger war als die jeweilige Stammeszugehörigkeit. In den Kapiteln 7 bis 10 wird die Fragilität dieses Gesellschaftssystems während der Vertragsperiode dargelegt. Seit sie die Atlantikstaaten verlassen hatten, waren die Munsee aus Sicht der Kolonialregierungen ohne Landbasis. Keinesfalls erkannten die USA oder Kanada intertribale Phratrienverwandtschaften an. Mit der Einrichtung von Reservationen wurden die Familienverbände der Munsee als "Gäste anderer Stämme" statt als deren adoptierte und integrierte Mitglieder anerkannt. Sie erhielten weder Anteile an finanziellen Entschädigungen ihrer "Gastgeber", noch konnten sie Versorgungsansprüche während der Deportationen geltend machen. Um 1840 entschieden daher die verstreuten Bands, traditionelle Pfade zu verlassen und für "die Nation der Munsee" eine Reservation im heutigen Kansas zu fordern. Im Anhang der Arbeit ist eine Petition aus dem Jahre 1849 beigefügt, welche die sog. Kansas-Munsee an den damaligen Präsidenten der Vereinigten Staaten, Zachary Taylor, schrieben. Dieses Dokument dient hier als Grundlage, die Hintergründe der Auseinandersetzungen der Munsee mit den zuständigen Behörden wie auch die zweifelhafte Rolle von Agenten und Missionaren ausführlicher zu untersuchen. Nachdem der Zusammenschluss aller Bands auf einer gemeinsamen Reservation missglückt war, verlagerten sich die Aktionen der Munsee im späten 19. Jahrhundert von der politischen auf die spirituelle Ebene. Nun nahmen die Munsee der Wolfs- und Truthahn-Phratrie in der Big House Ceremony als zentraler Jahresfeier eine führende Rolle ein. Ihr Engagement gewährleistete ein soziales Kontinuum und prägte ihr Bild als "Traditionalisten und Bewahrer der Kultur". Mit Beginn des 20. Jahrhunderts standen alle Munsee-Gruppen vor weiteren legalen Problemen. Ungelöste Landrechtsfragen, Hoffnung auf staatliche Anerkennung und das unklare Verhältnis zu den Delaware, lösten erneute Diskussionen um ihre Ethnizität aus. Doch die "Kern"-Identität als Mitglied einer Phratrie, die schon das Leben in der Heimatregion bestimmt und die Kontaktaufnahme zu anderen Stämmen während der Migration geprägt hatte, blieb bis zum Niedergang des Klanwesens von Bedeutung. Eigene Feldforschung bei heutigen Stammesmitgliedern zeigt auf, dass Reminiszenzen an dieses Klan/Phratrien-Konzept noch immer vorhanden sind. Die vorliegende Arbeit gewährt neue Einsichten in den komplementären Prozess von Migrationsgeschichte und ethnischer Identität, und darüber hinaus, einen wichtigen Beitrag zur Algonkin-Forschung.
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2-Jahres-Verlaufskontrollen von Kreuzbandtransplantaten mittels Kernspintomographie in Korrelation zur Klinik
(2003)
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Jan Schmitt
- In einer prospektiven Studie wurden 68 Patienten mit Ersatz des vorderen und/oder hinteren Kreuzbands 2, 12, 24 Wochen, 1, 1,5 und 2 Jahre postoperativ kontrastmittelunterstützt magnetresonanztomographisch und klinisch untersucht, insgesamt wurden 160 MR-Untersuchungen durchgeführt. Sagittale, parasagittale und koronale Bilder wurden nativ mittels T1- und T2 gewichteter Spin Echo (SE) und Turbospinecho- (TSE) Sequenzen und nach Kontrastmittelgabe mit T1- und FS-Sequezen akquiriert. Die Resultate wurden mit den klinischen Untersuchungsergebnissen verglichen. Die Kriterien der MR-Auswertung umfassten die Morphologie, Signalintensität, das Kontrastmittelaufnahmeverhalten des Transplantates und Sekundärzeichen und der Vergleich mit den klinischen Untersuchungen einschließlich Stabilitäts- und Funktionstests entsprechend der Scores nach IKDC, OAK und Lysholm. Zwei Wochen postoperativ zeigten alle Kreuzbandtransplantate ein homogenes niedriges Signal in den T1 und T2 gewichteten SE Sequenzen, eine Unterscheidung zu den Signalen normaler Kreuzbänder sowie der verbliebenen Patellarsehne war nicht möglich. Innerhalb des ersten postoperativen Jahres konnte bei allen Patienten eine kontinuierliche Zunahme der Signalintensität und damit Inhomogenität des Bandersatzes beobachtet werden. Die Werte stiegen von 1,1a.u. auf 6,9 a.u. nach einem Jahr. Eine Beurteilung des Kreuzbandersatzes war nicht möglich. Im darauffolgenden postoperativen zweiten Jahr kam es zu einer Normalisierung des Signalintensitätsverhalten des Transplantates und somit zu einer besseren Abgrenzbarkeit (C/N=3,0). Alle Patienten wiesen postoperative einen unkomplizierten Verlauf mit klinisch stabilem Transplantat auf.
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Untersuchung der Kälteadaptation der Bäckerhefe Saccharomyces cerevisiae
(2003)
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Babette Schade
- Organismen besitzen die Fähigkeit sich Temperaturerniedrigungen anzupassen, wobei über die molekularen Mechanismen der Kälteadaptation wenig bekannt ist. Für die Untersuchung dieser Mechanismen stellt die Bäckerhefe Saccharomyces cerevisiae ein ausgezeichnetes Modellsystem aufgrund der einfachen Struktur und der Möglichkeit zur genetischen Manipulation dar. In dieser Arbeit wurde die transkriptionelle Antwort von S. cerevisiae auf Kälte mit Hilfe von DNA Chips (6330 ORFs) charakterisiert, wobei Proben von Hefekulturen mit einer Inkubationsdauer von 10 und 30 min, 2, 12 und 60 h bei 10°C verwendet wurden. 634 Gene reagierten mit einer signifikanten Expressionsänderungen auf den Kälteeinfluss, wobei zwei distinkte Phasen, definiert als frühe und späte Kälteantwort, identifiziert wurden. Vergleiche der Kälteantwort mit Expressionsdaten verschiedener Umweltstressbedingungen ergaben differentielle Expressionsmuster. Im Vergleich zu anderen Stressreaktionen zeigten Gene der frühen Kälteantwort entweder ein entgegengesetztes Expressionsmuster (“inverser Hitzeschockeffekt”) oder keine transkriptionelle Reaktion. Dieser Effekt kehrte sich während der späten Kälteantwort in eine allgemeine Stressantwort um. Messungen des Trehalose- und Glykogengehalts sowie Studien mit einer in der Stressinduktion beeinträchtigten Doppelmutante Δmsn2/Δmsn4 bei 10°C zeigten, dass die allgemeine Stressantwort ein Teil der späten Kälteantwort ist. Dagegen deuten die Daten der frühen Kälteantwort auf eine Kälte-spezifische Reaktion hin, wobei Anpassung der Membranfluidität sowie RNA-Modifikation eine essentielle Rolle spielen. Im Zusammenhang mit der Untersuchung der Kälteanpassung in S. cerevisiae wurde der ORF YBR255W mit unbekannter Funktion, dessen Deletion einen Kälte-sensitiven Wachstumsdefekt besitzt, auf molekular-biologischer und biochemischer Ebene charakterisiert. Die transkriptionelle Reaktion einer Δybr255w-Mutante bei Kälte (10ºC) wurde mit den Expressionsdaten des Wildtyps verglichen und zeigte starke Veränderungen während der frühen Kälteantwort, wobei nach 2 Stunden der größte Expressionsunterschied zum Wildtyp beobachtet wurde. 65% der Gene der frühen Kälteantwort zeigten YBR255Wabhängige Veränderungen, darunter Gene des Zellzyklus, des Zellwachstums und der Zelldifferenzierung. Interaktionsstudien auf genetischer und Proteinebene ergaben, dass Ybr255p mit einer Komponente des „Mitotic Exit Network“ und Komponenten des PKC1-Wegs interagiert. Die Überexpression von Ybr225p zeigte drastische Veränderungen der Zellmorphologie, wie sie ebenfalls für Mutanten des „Mitotic Exit Network“ beschrieben sind. Zusammengenommen mit der transkriptionellen Reaktion der Δybr255w-Mutante auf Kälte deuten diese Ergebnisse auf eine essentielle Rolle von Ybr255p im Zellzyklus bei Kälte hin.
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Katheterinterventioneller Verschluß des Vorhofseptumdefektes vom Sekundumtyp mit neuen Okklusionssystemen
(2003)
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Thomas Trepels
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Museen für moderne Kunst und Stadtimagebildung : Amsterdam, Frankfurt/M., Prag
(2003)
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Franziska Puhan-Schulz
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Neue Strategien zur Synthese von Konjugaten enantiomerenreiner Metallacycloalkane
(2003)
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Marc A. Grundl
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Synthese und Charakterisierung von Norbornylkationen der Gruppe XIV
(2003)
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Christian Bauch
- Im Rahmen dieser Arbeit ist es gelungen, Norbornylkationen der höheren Homologen des Kohlenstoffs zu synthetisieren und NMR-spektroskopisch und durch Röntgenstrukturanalyse (Derivat von Plumbanorbornylkation) zu charakterisieren.
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Inhibitorinzidenz bei erstbehandelten Hämophilie-A- und B-Patienten : Ergebnisse der prospektiven, multizentrischen Studie der Gesellschaft für Thrombose und Hämostase (GTH)
(2003)
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Silke Kotitschke
- Die Hämophilie A und B, die häufigsten plasmatischen Gerinnungsstörungen, beruhen auf dem Defekt des Gerinnungsfaktors VIII bzw. IX. Eine Ausbildung von FVIII- bzw. FIX neutralisierenden Antikörpern (Inhibitoren) ist heute die bedeutendste und schwerwiegendste Nebenwirkung bei der Behandlung der Patienten mit FVIII/FIX-Präparaten. Ungefähr 25-30% der schwer erkrankten Hämophilie A-Patienten (FVIII-Aktivität < 1%) entwickeln Inhibitoren. Bei der Hämophilie B sind nur ca. 1-3% der Patienten von Inhibitoren betroffen. Ziel der Arbeit war es, die Einflußfaktoren der Inhibitorentwicklung zu ermitteln und mit anderen Studien zu vergleichen. Die für die Substitutionstherapie eingesetzten FVIII-Präparate werden entweder aus Spenderplasma gewonnen oder gentechnisch (rekombinant) hergestellt und durch verschiedene Verfahren virusinaktiviert. Eine Charakterisierung der Präparate zeigte leichte, aber unerhebliche Unterschiede zwischen einzelnen Chargen desselben Präparates. Unter Verwendung der FVIII-/FIX-Präparate wurde die Inhibitorwirkung qualitativ und quantitativ nachgewiesen. Es wurde der Verlauf von Inhibitoren zum Schweregrad der Hämophilie, zur Art der verabreichten Präparate, zu der substitutierten Menge- auch bezogen auf das Körpergewicht- und zur Substitutionsfrequenz korreliert. Es konnte gezeigt werden, daß der Mutationstyp, die Dosierung und das Alter der Erstbehandlung die Inhibitorbildung beeinflussen können. Die Intron 22-Inversion verursacht in den meisten Fällen eine schwere Hämophilie A, und dabei werden auch am häufigsten Inhibitoren gebildet. Bei der Hämophilie B verursachen ausschließlich die große Deletion und Nonsensemutationen die Inhibitorentwicklung. Bei einem Vergleich der Inhibitorinzidenzen von r- und pdFVIII-Präparaten konnte kein signifikanter Unterschied gefunden werden, wie auch andere Studien zeigten. Eine Ausnahme stellt eine erst kürzlich vorgetragene retrospektive Studie aus Frankreich dar (Rothschild 2003). Durch Epitopemapping mit rekombinanten FVIII-Fragmenten konnten bestimmte Domänen des Proteines als ,,targetU der neutralisierenden und nicht-neutralisierenden Antikörper identifiziert werden. Auf der schweren Kette des FVIII-Proteines waren die Antikörper gegen die A2- und die Alal-Domänen gerichtet. Auf der leichten Kette waren die Antikörper gegen die C2-, a3A3- und C1-Domänen gerichtet. Zudem konnte gezeigt werden, dass inhibitorische und nicht-inhibitorische Antikörper vorwiegend gegen die schwere Kette (HC) des FVIII-Proteines gerichtet waren. 77 % der untersuchten Patienten zeigten eine Intron 22-Inversion. Dies verdeutlicht, daß diese Mutation einen hohen Risikofaktor hinsichtlich Inhibitor- und Antikörperbildung darstellt.
