OPUS 4 | Universitätspublikationen

Langzeit-Followup bei supraanulärem Aortenwurzelersatz durch einen pulmonalen Autograft bei Patienten mit bikuspider Aortenklappe (2010)

Sinthu Theres Karthikapallil

Die Operation nach Ross ist ein sicherer und effektiver Weg zur Behandlung von Patienten mit bikuspiden Aortenklappen. Es handelt sich dabei um eine komplexe und technisch anspruchsvolle Operation, die einen potentiell lebenslang haltbaren Ersatz für eine erkrankte Aortenklappe ohne Notwendigkeit einer dauerhaften Antikoagulantientherapie bietet. Sie stellt daher für viele Patienten eine attraktive Alternative zu herkömmlichen Aortenklappenersatz-Operationen dar. Potentielle postoperative Risiken jedoch sind die Entwicklung von Insuffizienzen des pulmonalen Autografts bzw. Stenosen des pulmonalen Homografts. Anpassung der asymmetrischen Aortenwurzel an die Symmetrie des Autograft ist entscheidend für das Erreichen einer primär kompetenten und spannungsfreien Klappenaktion. Reoperation bei Entwicklung eines Pseudoaneurysmas ist eine Hauptkomplikation und unterstreicht die Bedeutung der Verstärkung der verbliebenen subaortalen Anuluswand durch z.B. ein Perikardpatch nach Ringdekalzifikation. In dieser retrospektiven Studie wurden deshalb die klinischen und echokardiographischen Ergebnisse der Anwendung des pulmonalen Autografts in Wurzelersatztechnik an 75 Patienten innerhalb eines Zeitraums von bis zu 10 Jahren dargestellt. Eine Aortenklappeninsuffizienz dritten bis vierten Grades zeigte sich bei zwei Patienten, die jedoch zu einem Klappenersatz mittels mechanischer Prothese führten. Der maximale transaortale Druckgradient befand sich bei den meisten Patienten im physiologischen Bereich. Im Spätverlauf wurden ein Homograftund fünf Autograftwechsel vorgenommen. Die Freiheit von klappenbezogenen Todesfällen betrug 97,3 %, die Freiheit von klappenbedingten Reoperationen 86,7 %. Der Vergleich mit Untersuchungen anderer Operationsteams zeigte ähnlich gute Ergebnisse – auch wenn unterschiedliche Implantationstechniken verwendet wurden. In dieser Studie führte die Ross-Operation zu exzellenten Ergebnissen bei einer Nachbeobachtungszeit von bis zu 10 Jahren.

Genetische Polymorphismen der am Vitamin-D-Metabolismus beteiligten Proteine als Risikofaktoren für das differenzierte Schilddrüsenkarzinom (2011)

Julienne Stern

Das Schilddrüsenkarzinom (SK) ist der häufigste maligne endokrine Tumor des Menschen. Histologisch lässt er sich in eine differenzierte (papilläre: pap, follikuläre: fol) und eine undifferenzierte (anaplastische, medulläre) Form unterteilen. Bisher gilt die Strahlenexposition im Kindesalter als einzig gesicherter Risikofaktor für die Entstehung des differenzierten SK. Vitamin D hat neben seiner zentralen Regulationsfunktion im Calcium- und Phosphatstoffwechsel antiproliferative, apoptotische, antiangiogenetische und immunmodulierende Eigenschaften und ist daher mit der Pathogenese von Tumoren assoziiert. Auf der Suche nach genetischen Risikomarkern für das differenzierte SK hat die vorliegende Arbeit Polymorphismen und Haplotypen der am Vitamin D Metabolismus beteiligten Enzyme, der 25-Hydroxylase (CYP2R1-rs10741657), der 1α- Hydroxylase (CYP27B1-rs10877012), der 24-Hydroxylase (CYP24A1-rs2296241, CYP24A1-rs2248137) sowie des Vitamin D bindenden Proteins (DBP-rs4588, DBP-rs7041) und des Vitamin D Rezeptors (ApaI, BsmI, FokI, TaqI) untersucht. Im gesamten Patientenkollektiv war das Allel G des CYP24A1-rs2296241-SNP und das Allel A des CYP27B-rs10877012-SNPs im Vergleich zu den gesunden Kontrollen häufiger vorzufinden. In der Untergruppe der Patienten mit ausschließlich fol SK zeigte sich das Allel a des ApaI-SNPs öfter. Bei allen erkrankten Frauen kam das Allel A des CYP27B-rs10877012-SNPs zahlreicher vor. Während das Allel C des DBP-rs4588-SNP, das Allel G des DBP-rs7041-SNPs, die Genotypen aa und Aa des ApaI-SNPs bei Frauen mit fol SK häufiger vorkamen, wurde das Allel A des CYP27B-rs10877012-SNPs bei Frauen mit pap SK vermehrt vorgefunden. Bei Männern mit fol SK waren der Genotyp GG und AA und das Allel G des CYP24A1-rs2296241-SNP vielfacher vorzufinden und bei Männern mit pap SK das Allel G des CYP24A1-rs2248137-SNP. Die verbleibenden untersuchten Polymorphismen CYP2R1-rs10741657, FokI, TaqI und BsmI zeigten keine Assoziation mit dem differenzierten SK. Die oben aufgeführten Genotypen bzw. Allele können folglich als Risikomarker für das differenzierte SK gelten. Da sich das fol SK in der Feinnadelbiopsie nicht vom fol Adenom abgrenzen lässt, könnten die in der Subgruppe der fol SK häufiger vorgefundenen Allele möglicherweise als diagnostische Marker zur präoperativen Planung beitragen. SNPs können zu funktionellen Unterschieden ihrer Proteine führen und damit direkte Auswirkungen auf den Vitamin D-Spiegel und die Tumorgenese haben. Daher wurden die Genotypen mit den Vitamin D-Spiegeln korreliert. Die Genotypen CC und AC von DBP-rs4588, sowie die Genotypen GT von DBP-rs7041, GG und AG von CYP2R1-rs10741657, AC und CC von CYP27B1-rs10877012, CG von CYP24A1-rs2248137, AA von CYP24A1-rs2296241 und FF von FokI waren mit einem niedrigeren 1,25(OH)2D3-Spiegel assoziiert. Die Korrelation mit 25(OH)D3 war unauffällig. Folglich können diese Genotypen für den niedrigen 1,25(OH)2D3-Spiegel einerseits selbst verantwortlich sein oder aber andererseits in einem starken Linkage Disequilibrium zu einem dafür ursächlichen Genotyp stehen. In jedem Fall könnten sie eine schlechtere Prognose für das differenzierte SK bedeuten. Da mehrere SNPs zusammen die Tumorgenese beeinflussen können, hat die vorliegende Arbeit Haplotypen des CYP24A1-rs2248137 und des CYP24A1- rs2296241, sowie den vier SNPs des VDR und den beiden DBP-SNPs gebildet. Die Auswertung auf eine Assoziation mit dem differenzierten SK ergab zahlreiche Haplotypen, die je nachdem ob sie häufiger oder seltener vorkamen, als Risikomarker oder protektive Marker gehandelt werden können. Zahlreiche Krebsarten sind mit einem Vitamin D-Mangel assoziiert. Daher wurde überprüft ob dies auch für das SK zutrifft. Während die 25(OH)D3- Konzentration bei Patienten mit differenziertem SK im Normalbereich lag, war 1,25(OH)2D3 statistisch signifikant erniedrigt. Diese Ergebnisse zeigen, dass sich das SK durch einen noch ungeklärten Mechanismus vor dem antikanzerogenen 1,25(OH)2D3 schützt. Die vorliegende Arbeit hat erstmals SNPs und Haplotypen der am Vitamin D Metabolismus beteiligten Proteine im Hinblick auf das differenzierte SK untersucht und konnte eine Assoziation belegen. Außerdem konnte gezeigt werden, dass das SK mit niedrigen 1,25(OH)2D3-Spiegeln verbunden ist und stützt damit die These, nach der diverse Tumorarten mit einem 1,25(OH)2D3-Mangel einhergehen. Die vorgefundene Assoziation von genetischen SNPs und Haplotypen mit dem differenzierten SK legt funktionelle Unterschiede der Proteine nahe. Weitere Untersuchungen sind daher notwendig um die vorgefundene Assoziation zu fundieren.

Qualitative Rechtschreibdiagnostik in der Sekundarstufe I : zur empirischen Identifikation von Entwicklungsniveaus auf Basis der Definition der Lauttreue nach Reuter-Liehr (2011)

Rebekka Martinez Méndez

Ausgehend von dem sprachsystematischen und entwicklungsorientierten Therapiean-satz nach Reuter-Liehr (1993, 2008) wurde aufbauend auf der Definition der Lauttreue ein Entwicklungsstufenmodell formuliert. Dessen Gültigkeit wurde in der vorliegenden Arbeit an einer Stichprobe von 367 Haupt- und Gymnasialschülern der 5., 6. und 7. Klasse untersucht. Die Überprüfung der Validität erfolgte über zwei Messebenen. Zum einen wurde jede einzel-ne Laut-Buchstabenverbindung als eigenes Item betrachtet. Gemessen wurde, wie viele Laut-Buchstabenverbindungen einer bestimmten Entwicklungsstufe der Schüler korrekt geschrie-ben hat. Zum anderen erfolgte die Entwicklungsstufenanalyse auf Basis der Wortebene über die Auswertung der richtig und falsch geschriebenen Wörter. Hier bestimmt die hierarchie-schwierigste Stelle im Wort, welcher Entwicklungsstufe das Wort zugeordnet wird. Das Entwicklungsstufenmodell gemäß der Definition der Lauttreue nach Reuter-Liehr hat sich mit Ausnahme einer Subskala ( <ie> am Ende einer Silbe, <ß> zu Beginn der Silbe) auf der Laut-Buchstabenebene als hoch valide erwiesen. Mit Hilfe der Häufigkeit des Vor-kommens des Buchstabens in der deutschen Schriftsprache sowie der Komplexität der Silben-struktur kann der Schwierigkeitsgrad eines Buchstabens oder einer Buchstabenkombination vorhergesagt werden. Eine Zusammenschau der Ergebnisse legt für die Laut-Buchstabenebene ein vierfaktorielles hierarchisches Leistungsprofil nahe, indem zwischen den Grundlegenden Phonemanalytischen Kompetenzen (GPhK), den Fortgeschrittenen Phonemanalytischen Kompetenzen (FPhK) sowie den Regel- und Speicherkompetenzen un-terschieden wird. Das mitsprechbare <ie> sowie das <ß> sind in ihrer Schwierigkeit eher mit den Regel- als mit den Phonemstellen vergleichbar. Die Ergebnisse auf Wortebene sprechen für ein Zwei-Faktoren-Modell, indem zwischen den Phonemanalytischen- (PhK = GPhK + FPhK) und den Fortgeschrittenen Rechtschreibkompetenzen (FRK = RK + SK) unterschieden wird. Im Hinblick auf die Praxis liegt mit der Testauswertung auf der Laut-Buchstabenebene ein geeignetes Instrument für förderdiagnostische Zwecke vor. Die Entwicklungsstufenanaly-se auf Basis der korrekt und falsch geschriebenen Wörter hat sich als hoch ökonomisches und prognostisch valides Kurzauswertungsverfahren zur Identifikation von basal gestörten Recht-schreibern erwiesen.

Investigations on the pleiotropic effects of 5-lipoxygenase inhibitors and cysteinyl leukotriene receptor-1 antagonists (2011)

Astrid Stefanie Kahnt

5-lipoxygenase (5-LO) catalyzes the first two steps in leukotriene (LT) biosynthesis. In a two step reaction the enzyme oxygenates arachidonic acid (AA) to form the highly unstable epoxide leukotriene A4 (LTA4) in dehydrating a hydroperoxide intermediate (20). LTA4 can then be further metabolized by two terminal synthases yielding either the potent chemoattractant leukotriene B4 (LTB4) or the cysteinyl leukotrienes (CysLTs). 5-LO enzyme expression is primarily found in mature leukocytes (22) where it can either reside in the cytoplasm or in the nucleus associated with euchromatin (29). Its enzymatic activity is embedded in a complicated network in intact cells regulating LT synthesis by various factors dependent on the cell type and nature of stimulus. Factors such as the amount of free AA released by phospholipase A2 enzymes, levels of enzymes involved, catalytic activity per enzyme molecule and availability of different small molecules influence 5-LO activity (36). The 5-LO derived LTs are lipid mediators which were shown to primarily mediate inflammatory and allergic reactions and their role in the pathogenesis of asthma is well defined. CysLTs are among the most potent bronchoconstrictors yet studied in man and play an important role in airway remodeling. LTB4 has no bronchoconstrictory effects in healthy and asthmatic humans but displays potent chemoattractant properties on neutrophils and increases leukocyte adhesion to the vessel wall endothelium (22). Therefore, LTB4 enhances the capacity of macrophages and neutrophils to ingest and kill microbes. In concert with LTB4, histamine and prostaglandin E2 (PGE2) CysLTs are thought to maintain the tone of the human airways (82). Besides their well studied role in asthma, 5-LO derived LTs have also been implicated to play a role in cardiovascular diseases and cancer. In contrast to healthy tissues, LT pathway enzymes and receptors were found to be abundantly expressed in cancer tissues, atherosclerotic lesions in the aorta, heart and carotid artery (86). Pharmacological inhibition of 5-LO potently suppressed tumour cell growth by inducing cell cycle arrest and triggering cell death via the intrinsic apoptotic pathway (92, 93). In several studies LTs were found to exhibit cardiovascular actions by promotion of plasma leakage in postcapillary venules, coronary artery vasoconstriction and impaired ventricular contraction leading to reduced coronary blood flow and cardiac output (24). Unfortunately, the precise molecular mechanisms through which LTs influence carcinogenesis and cardiovascular diseases are still incompletely understood. In contrast, an increasing number of studies questions the correlation between 5-LO and cancer (95-97) since extreme LT concentrations were applied to induce proliferative effects in the majority of the publications. A few studies exist which show susceptibility towards 5-LO products in physiological concentrations or achieve anti-proliferation by applying low concentrations of 5-LO inhibitors (98) ...

Leben und Arbeiten in der Sex-Ökonomie als Migrantin : Rezension (2012)

Veronika Ott

Rezension zu: Maritza Le Breton: Sexarbeit als transnationale Zone der Prekarität. Migrierende Sexarbeiterinnen im Spannungsfeld von Gewalterfahrungen und Handlungsoptionen.Wiesbaden: VS Verlag für Sozialwissenschaften 2011. 241 Seiten, ISBN 978-3-531-18330-5, € 39,95 Sexarbeiterinnen selbst kommen in empirischen Studien zu Migration und Sexarbeit selten zu Wort. In ihrer Dissertation gelingt Maritza Le Breton jedoch genau das, sie schafft einen Raum für ansonsten (epistemologisch) marginalisierte Akteurinnen. Ihr Ziel ist es, deren tatsächliche (Gewalt-)Erfahrungen sowie Lebens- und Arbeitssituationen in den Blick zu nehmen und auszuarbeiten, um so wichtiges Adressatinnen-Wissen für die Soziale Arbeit zugänglich zu machen. Auf der Basis von 21 problemzentrierten Interviews mit migrierten Sexarbeiterinnen, die in Basel/Schweiz in Kontaktbars oder Salons arbeiten, stellt sie Gewaltverhältnisse und Machtkonstellationen in der Sexökonomie sowie Handlungsoptionen der Sexarbeiterinnen dar.

Identification and characterization of sulindac sulfide as a novel type of 5-lipoxygenase inhibitor with clinical relevance (2011)

Svenja Dorothea Steinbrink

During the last years, chemopreventive activity of NSAIDs against a great variety of tumors was highly investigated. COX-2 seemingly plays a major part in tumorigensis and tumor development, underlined by several studies in animals and humans. At first, NSAIDs were thought to accomplish chemoprevention by inhibition of COX-2 as their so far known mode of action comprises unselective inhbition of COX-enzymes. However, further studies revealed COX-independent mechanisms. Sulindac is known as a well established drug used to treat inflammation and pain exerting the most prominent chemopreventive action, mainly in colorectal cancer or FAP and can be classified into the group of NSAIDs inhibting both COX-isoformes. As interference with the AA metabolism is evident, it was speculated whether Ssi has targets other than COX-enzymes providing evidence and explanation of its beneficial side effect profile and its ability to reduce tumor growth. 5-LO is another master enzyme in the AA cascade which produces inflammatory lipid mediators (LTs) upon stimulation in inflamed tissues. The present work should answer the question if Ssi targets the 5- LO pathway and should examine the molecular mechanisms behind Ssi-mediated 5- LO inhibiton. As COX-2 is upregulated during carcinogenesis and is inhibited by Ssi, further investigations should show regulatory effects of Ssi on 5-LO gene expression in MM6-cells and whether Sp1 as a common transcriptional factor is involved in such a regulation. As the use of NO-NSAIDs seem to be a promising strategy concerning their chemopreventive and gastroprotective effects compared to the parent NSAIDs, a possible interaction with the 5-LO pathway as a second, potent target should additionally be elucidated. In the first section it was demonstrated that the pharmacologically active metabolite of sulindac, Ssi, targets 5-LO. Ssi inhibited 5-LO in ionophore A23187- and LPS/fMLP-stimulated human PMNL (IC50 ≈ 8 -10 μM). Importantly, Ssi efficiently suppressed 5-LO in human whole blood at clinically relevant plasma levels (IC50 = 18.7 μM). Ssi was 5-LO-selective as no inhibition of related lipoxygenases (12-LO, 15-LO) was observed. The sulindac prodrug and the other metabolite, sulindac sulfone, failed to inhibit 5-LO. Mechanistic analysis demonstrated that Ssi directly suppresses 5-LO with an IC50 of 20 μM. Together, these findings may provide a novel molecular basis to explain the COX-independent pharmacological effects of sulindac under therapy. In the second part of the work dealing with the analysis of Ssi’s inhibitory mechanism on 5-LO it was presented that Ssi shows a lack of potency in cellular systems where membrane constituents are existent. The addition of microsomal fractions of PMNLto crude 5-LO enzyme were able to recover enzyme activity to ~ 100 %. Selectively 5-LO activity stimulating lipids like PC, participating in 5-LO membrane interactions within the regulatory C2-like domain of 5-LO, counteracted the Ssimediated inhibition on 5-LO-wt in a concentration-dependent manner. Lastly, a protein mutant lacking three trp resudies essential for linking the enzyme to nuclear membranes and deploying catalytic activity was not influenced by Ssi and shows enzyme activity in a cell-free assay. Ssi displays the first 5-LO inhibitor on the market interacting with the C2-like domain of the enzyme and therfore can stand for a novel lead structure of 5-LO inhibitors. An influence on 5-LO gene expression by Ssi could be detected in differentiated MM6-cells, described in the results chapter 3 (4.3). Ssi downregulated the 5-LO mRNA level after 72 hrs of incubation in differentiated MM6- cells to ~ 20 % of output control at concentrations of 10 μM. Concomitantly, mRNA levels of Sp1 were suppressed. Reporter gene studies revealed Sp1 most probably as a regulating agent involved in the Ssi-mediated 5-LO mRNA downregulation as co-transfection of increasing amounts of Sp1 could abrogate the effect. A ChIP assay could identify Sp1 as a critical transcriptional factor as Sp1 binding to the 5-LO promoter decreased in presence of Ssi. Lastly, three NO-NSADIs (NO-sulindac, NOnaproxen, NO-aspirin) were tested for the ability of 5-LO product inhibition. In intact PMNL, all compounds showed effective inhibition of 5-LO activity and NO-sulindac was most potent with an IC50 value of ~ 3 μM. NO-ASA inhibited 5-LO with IC50 values of ~ 30 μM and showed a non-competitive mode of action in cell-based assays. On human recombinant 5-LO all compounds again showed inhibitory potency whereas NO-sulindac again suppressed LT biosynthesis with an IC50 vaue comparable to intact cellular systems. Unfortunately, all inhibitors showed a loss of potency when tested for inhibition of 5-LO product synthesis in human whole blood as higher concentrations up to 100 μM were needed to reach at least 55 % enzyme inhibition. However, this strategy of 5-LO inhibition seems promising and needs further experimental approaches to gain more insight into the mechanism of 5-LO inhibition by NONSAIDs.

EFL quarterly : an E-Finance Lab publication ; 3/2011 (2011)

EFL quarterly : an E-Finance Lab publication ; 4/2011 (2011)

Untersuchung der transversalen Strahldynamik beim Transport eines Ionenstrahls durch zwei toroidale Magneten (2012)

Heiko Niebuhr

Zur Erforschung des Strahlstransports durch zwei Toroidsegmente wurden im Rahmen dieser Arbeit theoretische Betrachtungen, Simulationen und experimentelle Untersuchungen durchgeführt. Dazu wurde ein toroidaler Teststand, bestehend aus zwei 30 Grad Toroidsegmenten mit einer magnetischen Feldstärke von 0,6 T und einer Driftsektion zwischen diesen beiden Magneten von 400 mm Länge, verwendet. Von einer Volumenionenquelle wurde ein Wasserstoffionenstrahl erzeugt und dieser mittels eines Solenoids angepasst und in das erste Toroidsegment eingeschossen. Mit Hilfe eines beweglichen Detektors konnte der Ionenstrahl an jeder Position im Rezipienten beim Transport durch den toroidalen Aufbau experimentell untersucht und vermessen werden. Bei den Experimenten mit dem vorhandenen Detektor konnten auf den Aufnahmen der Leuchtdichteverteilung starke Sekundärelektroneneffekte beobachtet werden, welche die Untersuchung des Ionenstrahls mit dem Detektor erschwerten oder teilweise ganz unmöglich machten. Aus diesem Grund wurde zur Unterdrückung dieser Elektronen eine Wasserstoffatmosphäre im Rezipienten aufgebaut, welche die Elektronen stärker absorbiert als die Ionen und damit die Beobachtung des Ionenstrahls ermöglichen sollte. Auf diesem Wege lässt sich das transversale Verhalten des Strahls beim Strahltransport durch die toroidalen Magnetfelder mit dem vorhandenen Detektor untersuchen. Die Auswirkungen des Wasserstoffgases auf die geladenen Teilchen wurden dabei theoretisch und experimentell untersucht und analysiert. Die Auswirkung von Helium-, Stickstoff- und Argongas auf den Ionenstrahl und die Elektronen wurde in diesem Zusammenhang experimentell betrachtet. Des Weiteren wurde mit Hilfe des Computerprogramms TBT der Strahltransport durch die zwei toroidalen Magnetfeldsegmente unter Verwendung von Referenzeinstellungen simuliert und die Ergebnisse mit den theoretischen und experimentellen Daten des Strahltransports verglichen. Bei diesen Simulationen konnten die Gyrationsbewegungen sowie die Transmission des Ionenstrahls durch die Driftsektion genauer untersucht werden. Da die Magnetfelder der Toroidsegmente auch in der Driftsektion als Führungsfelder dienen sollen, sind die im experimentellen Aufbau verwendeten Toroidsegmente nicht magnetisch geschirmt. Dies hat zur Folge, dass das von den Magneten erzeugte Feld Auswirkungen auf andere Komponenten des toroidalen Teststandes besitzt. Aus diesem Grund wurden die Auswirkungen dieser Magnetfelder auf die Ionenquelle sowie auf das Druckmesssystem des Teststands genauer betrachtet.

Lipid-laden alveolar macrophages and pH monitoring in gastroesophageal reflux-related respiratory symptoms (2012)

Richard Kitz Hansjosef Böhles Martin Rosewich Markus A. Rose

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