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Hyperosmotischer Stress induziert Interleukin 8 via p38 MAPK und Epidermal Growth Factor Rezeptor in humanen Alveolarepithelzellen
(2010)
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Andrea Langanke
- Die Cystische Fibrose oder Mukoviszidose ist die häufigste autosomal, rezessiv
vererbte Stoffwechselerkrankung in der kaukasischen Bevölkerungsgruppe.
Die Beteiligung der Lungen bei diesem syndromalen Krankheitsbild wiegt bei
weitem am schwersten. Neben der Besiedlung der Lunge mit fakultativ
pathogenen Keimen wie Pseudomonas aeruginosa, die zu chronischen
Entzündungen führen, besteht außerdem eine gestörte Immunregulation. Diese
führt zu einer durch neutrophile Granulozyten dominierten Inflammation, ohne
dass die Lunge bereits mit Erregern besiedelt ist. Der massive Einstrom der
Leukozyten in das Lungengewebe wird durch erhöhte Konzentrationen des
proinflammatorischen Zytokins Interleukin 8 ausgelöst. Es kommt zur
unverhältnismäßigen Freisetzung lysosomaler Enzyme und Sauerstoffradikale,
die neben bakteriellen Erregern auch das körpereigene Lungenparenchym
zerstören.
Die Ursache für den erhöhten IL–8–Gehalt in den Atemwegssekreten von CF–
Patienten ist bisher ungeklärt. Hyperosmotische Belastungen können in
Atemwegen zu inflammatorischen Vorgängen ohne eine zugrunde liegende
Infektion führen.
In der vorliegenden Arbeit wird ein möglicher Signalweg für IL–8 ausgelöst
durch hyperosmotischen Stress untersucht. Unsere Ergebnisse zeigen eine
zeit– und dosisabhängige Induktion der Interleukin 8–Expression und
–Sekretion unter osmotischer Belastung.
Wir zeigen, dass an der verstärkten IL–8–Synthese verschiedene
Tyrosinkinasen beteiligt sind, die aufgrund der Änderungen des Zellvolumens
durch hypertone Bedingungen aktiviert werden.
Die Rezeptor–Tyrosinkinase EGFR wird durch hyperosmotischen Stress
aktiviert und beeinflußt die IL–8–Sekretion.
Der EGFR wird durch die Nicht–Rezeptor–Tyrosinkinase Src aktiviert, die
bekanntlich mit Integrinen interagiert, die an der osmosensorischen
Mechanotransduktion von Zellen beteiligt sind. Neben der direkten Aktivierung
des EGFR an dem Src–abhängigen Tyrosylrest Tyr845, erfolgt außerdem eine
Zusammenfassung/Abstract
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Beeinflussung der durch Autophosphorylierung aktivierten Tyrosylreste des
EGFR.
Die Aktivierung der Src durch hyperosmotische Bedingungen führt ebenfalls zu
einer verstärkten Interleukin 8–Expression und –Sekretion.
Auch die p38 MAPK ist an der vermehrten IL–8–Produktion durch hypertonen
Stress beteiligt. Die Stresskinase führt wie die Src–Kinase zur Aktivierung des
EGFR, wobei sie auch den Src–abhängigen Tyrosylrest Tyr845 beeinflußt.
Die p38 MAPK selbst wird wiederum durch die Src–Kinase aktiviert, was einen
zusammenhängenden Signalweg von Interleukin 8 unter hyperosmotischen
Belastungen vermuten lässt.
Bemerkenswert ist, dass der EGFR unter osmotischer Belastung die p38 MAPK
reguliert, also eine bidirektionale Verbindung zwischen diesen Proteinkinasen
besteht. Dieser Umstand deutet auf das Vorliegen Src–unabhängiger
Signalwege in der Interleukin 8–Signaltransduktion hin (siehe Abbildung 5.1).
Der veränderte Ionenhaushalt bei der Cystischen Fibrose aufgrund eines
defekten CFTR–Proteins könnte eine durch neutrophile Granulozyten
dominierte Inflammation ohne vorliegende Infektion der Lunge mit pathogenen
Erregern erklären, die zur verstärkten Lungendestruktion bei den CF–Patienten
führt.
Durch eine pharmakologische Hemmung einzelner oder mehrerer
Komponenten des Interleukin 8–Signalweges könnte eine reduzierte Produktion
des Chemokins erreicht werden, wodurch sich die Lungendestruktion
möglicherweise verzögern ließe und die Lebensqualität der CF–Patienten
länger erhalten bliebe.
