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Genvarianten der Immunregulation bei den Autoimmunopathien Hashimoto-Thyreoditis, Morbus Basedow und Morbus Addison
(2012)
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Inka Robbers
- Ein charakteristisches Merkmal von Autoimmunerkrankungen ist der selektive
Angriff des Immunsystems auf einen einzigen Zelltyp, ein Organ oder Gewebe
durch bestimmte T- und B-Lymphozyten. Die genaue Ursache von
Autoimmunerkrankungen bleibt bislang ungeklärt, jedoch scheint eine
bestimmte genetische Konstellation bei Zusammentreffen mit im weitesten
Sinne umweltbedingten Faktoren die Reaktionen zu erklären. Zu solchen
umweltbedingten Faktoren gehören auch Infektionen. Häufig werden
Assoziationen zwischen Infektion und autoimmuner Erkrankung beobachtet.
Auch kann bei einer akuten Infektion ein vorhandener Autoimmunprozess
exazerbieren. Eine schnelle Verteidigung gegen Infektionen gewährleistet das
angeborene Immunsystem, bevor das adaptive Immunsystem zum Tragen
kommt. Die Moleküle, die bei diesen Abwehrprozessen frei werden, können zur
T-Zell-Vermehrung führen, die einerseits eine effektive Selbstverteidigung
möglich macht; andererseits können sie aber auch die Vermehrung
autoreaktiver T-Zellen zur Folge haben. An frühen Vorgängen nach dem
Kontakt mit einem Pathogen ist eine Vielzahl von Zyto- und Chemokinen
beteiligt. Typ-1-Interferone (IFN1) sind ebensolche Zytokine, die vor allem in der
Abwehr gegen Viren eine Rolle spielen und in mehrschrittigen Prozessen auch
zur Aktivierung von T- und B-Zellen führen. IFIH1 ist ein intrazellulärer Rezeptor,
der dsRNA im Zytosol detektiert und in der Folge die Transkription von IFN1
aktiviert. Veränderungen im Gen dieses Rezeptors zeigen Assoziationen zu
Typ-1-Diabetes (T1D) und bieten einen funktionellen Berührungspunkt
zwischen früher Infektabwehr durch das angeborene Immunsystem und der
letztlich gewebszerstörerischen T- und B-Zell-Reaktion. In dieser Arbeit wurde
daher die Assoziation dreier endokriner Autoimmunopathien mit dem IFH1-
Polymorphismus rs1990760 durchgeführt, der in der Literatur als deutlich
assoziiert mit T1D beschrieben wird. Mit Hashimoto-Thyreoditis, Morbus
Basedow und Morbus Addison wurden Krankheiten gewählt, die im genetischen
Hintergrund viele Gemeinsamkeiten untereinander und mit T1D aufweisen. Durch die in der Literatur beschriebenen Assoziationen mit T1D rückt nun der
IFIH1-rs1990760 Polymorphismus potentiell auch in das genetische
Anfälligkeitsprofil dieser endokrinen Autoimmunopathien. Für die
Assoziationsanalyse wurde in dieser Arbeit DNA von betroffenen Individuen und
gesunden Kontrollen mittels RT-PCR auf den IFIH1-Polymorphismus rs1990760
(Allele „A“/„G“) typisiert und die Genotyp- und Allelhäufigkeiten verglichen.
Außerdem wurden Familienanalysen durchgeführt und die Transmission der
Allele auf Unterschiede im Vererbungsverhalten hin untersucht. Es konnten
keine statistisch relevanten Assoziationen zwischen dem IFIH1-
Polymorphismus rs1990760 und Hashimoto-Thyreoditis, Morbus Basedow und
Morbus Addison gefunden werden. Weiterhin wurden Subgruppen gebildet, um
eventuell in der Gesamtgruppe nicht erkennbare Trends aufzudecken. Für
Hashimoto-Thyreoditis und Morbus Basedow wurde der HLA-Typ DQ2 als
Risikotyp angenommen, für Morbus Addison der Typ HLA-DQ2/DQ8. Der
Antikörperstatus der untersuchten Individuen wurde ebenfalls in die
Untersuchung einbezogen. In der Familienanalyse mit an Hashimoto-
Thyreoditis erkranktem Kind wurden Subgruppen gebildet, die den TPO-Ak und
Tg-Ak-Status der Eltern berücksichtigen. Bei Morbus Basedow wurde der
TSH-R-Antikörper bei der Fall-Kontroll-Analyse zur Subgruppenbildung
herangezogen. Wenn sich auch keine statistisch eindeutigen Assoziationen
nachweisen ließen, so waren bei Hashimoto-Thyreoditis und Morbus Basedow
in einigen Subgruppen doch Tendenzen zu erkennen, die eine Beteiligung des
Polymorphismus an der genetischen Anfälligkeit vermuten lassen könnten. Die
beobachteten Trends deuten darauf hin, dass in bestimmten Patientengruppen
der untersuchte Polymorphismus eine Rolle in der Anfälligkeit spielen könnte.
