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Biochemische Marker für thromboembolische Komplikationen bei Patienten mit Vorhofflimmern
(2011)
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Magdalena Kaluzny
- VHF ist mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität assoziiert. Aufgrund des erhöhten thromboembolischen Risikos erfolgt eine Risikostratifizierung im klinischen Alltag mit Hilfe des CHADS2 Scores. Dieser ist praktikabel, jedoch oftmals ungenau, da nicht alle Risikofaktoren erfasst werden. Klinische und experimentelle Daten deuten auf einen kausalen Zusammenhang zwischen systemischer Immunreaktion und Entstehung von VHF als auch von VHF-abhängigen Komplikationen. In mehreren Studien zeigte sich, dass CRP ein prognostischer Risikofaktor für zukünftige kardiovaskuläre Erkrankungen ist. Darüber hinaus spielen auch andere Enzyme (wie z.B. MMPs) eine Rolle bei der Modulation von Entzündungsreaktionen im Rahmen kardiovaskulärer Erkrankungen.
Ziel dieser Studie: Identifizierung von Serum-Markern als Prädiktoren für zukünftige, thromboembolische Komplikationen bei Patienten mit VHF zur optimierten Risikostratifizierung hinsichtlich kardiovaskulärer Ereignisse. Hierzu wurden folgende Biomarker untersucht: MMP2, sVCAM1, hsCRP, vWF und sCD40L.
Material und Methode
Zur Analyse der prädiktiven Wertigkeit biochemischer Marker für das Auftreten thromboembolischer Komplikationen bei VHF wurden Patienten über einen langen Zeitraum nachbeobachtet. Es wurde das Auftreten des kombinierten, primären Endpunktes (Herzinfarkt, Schlaganfall, periphere Embolie, TIA, Tod) und des sekundären Endpunktes (Gesamtmortalität) untersucht. Die Serum-Marker Konzentrationen wurden mittels ELISA-Technik aus EDTA Blut bestimmt.
Ergebnisse
Es wurden 278 Patienten in die Studie eingeschlossen. Hiervon waren 175 (63%) männlich. Das mittlere Alter betrug 70,3 Jahre (37,5 bis 94,5 Jahre); Insgesamt wurden 272 Patienten über im Mittel 27±1 Monate nachbeobachtet. Paroxysmales VHF lag bei 198 (71%) Patienten vor, 39 (14%) hatten persistierendes und 41 (15%)
Zusammenfassung
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permanentes VHF. Arterielle Hypertonie: 214 (77%) Patienten; KHK: 113 (41%) Patienten; 73 (26%) Patienten hatten Diabetes mellitus, 40 (14%) Patienten hatten vor Studieneinschluss einen Schlaganfall oder eine TIA. Bei 22 (8%) Patienten wurde eine Kreatinin-Clearance < 30%, bei 50 (18%) Patienten eine Mitralinsuffizienz > II° sowie bei 5 (2%) Patienten eine Aortenstenose > II° dokumentiert. Die LVEF betrug durchschnittlich 48±18%. LVEF <35%: 89 (32%) Patienten; 88 (32,4%) Patienten erreichten ein dem primären Endpunkt zugeordnetes Ereignis, davon erlitten 3 (1,1%) Personen einen Herzinfarkt, 8 (2,9%) Personen einen Schlaganfall oder eine TIA und 2 Personen (0,7%) eine periphere Embolie. Insgesamt verstarben 75 (27,6%) Patienten (nach durchschnittlich 15 Monaten) und erreichten somit den sekundären Endpunkt. In der univariaten Analyse waren in Bezug auf den primären und sekundären Endpunkt Alter > 75 Jahre, Diabetes mellitus, LVEF <35%, CHADS2 Score >2, hohe MMP2-, vWF- und hohe sVCAM-Werte signifikant assoziiert. In der multivariaten Analyse zeigte sich, dass hohes Alter, hohe MMP2- und sVCAM1-Werte unabhängig und signifikant mit dem primären Endpunkt assoziiert waren, während mit dem sekundären Endpunkt zusätzlich LVEF <35% signifikant assoziiert war.
Diskussion
Neben fortgeschrittenem Alter korrelierten erhöhte sVCAM1 und MMP2 Werte mit dem Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse (Myokardinfarkt, Schlaganfall/TIA, Tod) sowie mit einem erhöhten Mortalitätsrisiko. VHF korrelierte in früheren Arbeiten mit erhöhten Entzündungsmarkern und mit VHF-Komplikationen. In unserer Arbeit konnte kein unabhängiger Einfluss von hsCRP auf den primären oder sekundären Endpunkt nachgewiesen werden. Möglicherweise ist eine Ursache darin zu suchen, dass die verschiedenen Marker von Inflammation, Gewebeumbau und Zelladhäsion bisher noch nicht systematisch untersucht wurden.
Endotheliales Remodeling der Vorhöfe und der Umbau der extrazellulären Matrix kann für die Entstehung eines Schlaganfalls von Bedeutung sein kann und korreliert mit erhöhten MMP2 Werten. Unsere Daten zeigen zusammenfassend, dass Marker struktureller oder endothelialer Umbauvorgänge bei VHF Patienten stärker mit kardiovaskulären Ereignissen assoziiert sind als hsCRP.
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Der Neokortex der Säugetiere - Evolution und Funktion
(2011)
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Alexander Kern
- In der Neurobiologie nimmt die Untersuchung der Großhirnrinde (Neokortex) eine gewisse Sonderstellung ein, weil das Verständnis dieser hierarchisch übergeordneten Region für die Analyse bzw. Rekonstruktion der Hirnfunktionen insgesamt von entscheidender Bedeutung ist.
Dabei macht Folgendes die bedeutungsvolle Stellung des Neokortex aus: seine späte stammesgeschichtliche und ontogenetische Entwicklung, welche bei mehreren Säugetiergruppen mit einer ungewöhnlichen Massenzunahme und Plastizität verbunden ist und letzten Endes auch Raum für Individualität und Intelligenz schafft. Dabei kommt es speziell bei Primaten inklusive des Menschen zu einer zunehmenden Diversifizierung in Areale, welche primär den Sinnessystemen (Sehen, Hören, Tastsinn) sowie der Motorik zugeordnet sind. Mit steigender "Evolutionshöhe" der Säugetiere treten aber auch hierarchisch übergeordnete sekundäre, tertiäre und weitere Areale auf, welche zunehmend der Assoziation bzw. Integration von Sinnessystemen gewidmet sind. All diese Areale steuern die Interaktion des Individuums mit seiner Umwelt, d.h. sie formulieren anhand des aus der Peripherie eingehenden afferenten Inputs eine biologisch sinnvolle (motorische) Reiz-Antwort und ermöglichen in ihrer Gesamtheit (vor allem beim Menschen) auch kognitive Prozesse, so z.B. multisensorisches und assoziatives Denken, aber auch Antrieb, Planung, Erinnerung und ein hochkompliziertes Sozialverhalten.
Die Zielsetzung der vorliegenden Arbeit besteht darin, bei verschiedenen, teilweise extrem unterschiedlichen Säugetiergruppen über die vergleichende Morphologie der primären Neokortex-Areale zu einem besseren Verständnis grundsätzlicher neokortikaler Funktionsprinzipien (Input, intrinsische Verschaltung, Output) beizutragen. Die Einbeziehung phylogenetischer Aspekte kann dabei helfen, die kortikalen Spezifika der jeweiligen Säugetiere auf ihren Anpassungswert hin kritisch zu überprüfen.
Im Detail werden die vier primären Rindenfelder des auditorischen [A1], motorischen [M1], somatosensiblen [S1] und visuellen Systems [V1]) bei Spezies aus unterschiedlichen Ordnungen wie den Primaten (Mensch, Gorilla), Raubtieren (Hund), Paarhufer (Artiodactyla: Schwein, Schaf) sowie der Wale und Delphine (Zahnwale oder Odontoceti; u.a. Großer Tümmler, Schweinswal) anhand einer ganzen Palette von qualitativen und quantitativen Methoden konsequent miteinander
verglichen. Als eine solide Basis dient hier die allgemeine Zytoarchitektonik (Nissl- und teilweise Golgi-Färbung), welche durch immunhistochemische Marker (Calbindin, Calretinin, Parvalbumin und Neurofilament) um eine funktionell-neurobiologische Ebene erweitert wird. Die neben den Primaten im Fokus stehenden Delphine, welche sich durch eine erstaunliche Uniformität ihrer Großhirnrinde auszeichnen, werden mittels der “design-basierten“ Stereologie zusätzlich auf die Neuronendichte der kortikalen Areale bzw. ihrer Rindenschichten hin untersucht. Dabei wurden anhand phylogenetischer und evolutionsbiologischer Überlegungen jeweils die Rindenschichten III-V als "Schlüsselregion" ausgewählt, um über die Berechnung von Neuronendichten innerhalb dieser Schichten III und V mehr über die funktionellen Implikationen dieses eigentümlichen Neokortex herauszufinden.
Insgesamt zeigt sich, dass der Neokortex im Laufe der Evolution wohl gerade bei den landlebenden Primaten besonders stark diversifiziert worden ist: ihre vier primären Rindenfelder unterscheiden sich im Vergleich mit anderen Säugetieren besonders deutlich: hinsichtlich der Rindengliederung, der Ausstattung mit Neuronentypen sowie der intrinsischen Verschaltung erreicht dieser Kortex ein Höchstmaß an Komplexität. Besonders deutlich wird dies in den granulären Arealen, welche besonders viele Körnerzellen aufweisen (vor allem in der inneren Körnerzellschicht, Lamina IV).
Demgegenüber finden sich bei den holaquatischen Delphinen stark abweichende Verhältnisse. Ihre Großhirnrinde erscheint nicht nur allgemein recht einheitlich bzw. monoton, sondern auch in ihrer intrinsischen Funktionsweise stark abgeleitet: hier zeigt sich ein genereller Trend zur Entwicklung einer uniformen Rinde auf gänzlich pyramidal-agranulärer Basis, welche durch das Fehlen einer deutlich erkennbaren Schicht IV gekennzeichnet ist.
Bei einem Vergleich der bearbeiteten Säugetiergruppen ergibt sich ein neokortikales Kontinuum zwischen der granulären und der pyramidalen Bauweise zweier herausgehobener “Modellsäuger“, welche einander gewissermaßen als morphologische und funktionelle Extreme gegenüberstehen: mit den Primaten als dem einen (granulären) Endpunkt und den Delphinen als dem anderen (pyramidalen) Endpunkt sowie dazwischen vermittelnden Übergangsformen.
Die Hirnrinde des terrestrischen Karnivoren (Hund) zeigt dabei zuweilen Charakteristika, welche ihn eher in die Nähe der Primaten rücken. Bei den
terrestrischen Paarhufern (Schaf, Schwein) finden sich dagegen manche Kortex-Merkmale, welche an die Situation bei Delphinen erinnern.
Von besonderer Bedeutung ist hier nun die Feststellung, dass wohl gerade die sekundäre Anpassung der Zahnwale (Delphine) an eine ausschließlich aquatische Lebensweise für die Ausbildung ihres ureigenen Typus von Kortex entscheidend gewesen sein dürfte. In diesem Zusammenhang werden die physikalischen Eigenschaften von Wasser die Rahmenbedingungen für evolutionäre Abwandlungen innerhalb des Gehirns als Ganzem vorgegeben haben. Interessanterweise werden neben den höchst- enzephalisierten Vertretern unter den Primaten (Hominidae; Mensch und Menschenaffen) auch den Zahnwalen (Delphinen) von manchen Neurobiologen herausragende kognitive und intellektuelle Fähigkeiten zugeschrieben - trotz der diametral unterschiedlichen Organisation ihres Kortex. Ob und inwieweit dies zutrifft, bleibt weiteren Untersuchungen vorbehalten.
Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit verlangen für die Zukunft nach weiteren gleichartigen Untersuchungen der nicht-primären, also hierarchisch übergeordneten neokortikalen Assoziationsareale im Hinblick auf funktionelle und evolutions-biologische Implikationen.
Die überwältigende Expansion des Neokortex und die daran gekoppelte starke Zunahme der neurobiologischen Kapazität des Gehirns insgesamt dürfte nicht nur bei den Primaten, sondern (in bescheidenerem Umfang) auch bei Delphinen zur Entstehung von kortikalen "Freiräumen" geführt haben. Beim Menschen handelt es sich bei diesem Zuwachs an Hirnmasse und Hirnkapazität vermutlich um das Substrat für die Entstehung der phylogenetisch jüngsten und kognitiv höchstabgeleiteten Merkmale, nämlich Sprache, Persönlichkeit und Vernunft.
