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Die Bedeutung cGMP-abhängiger Phosphodiesterasen für die nozizeptive Transmission / vorgelegt von Aaron Markus Bothe (2012)

Aaron Bothe

Die Rolle von NO und cGMP in der Schmerzverarbeitung im Rückenmark ist in den letzten Jahren durch viele Berichte untermauert worden. Nicht vollständig bekannt sind hingegen die Mechanismen, derer sich cGMP bedient, um die Transmission von Schmerzen zu beeinflussen. In der vorliegenden Arbeit wurde deshalb untersucht, welche cGMPabhängigen Phosphodiesterasen (PDEs) hierbei eine Rolle spielen könnten und wie sich diese Beteiligung funktionell äußert. Dazu wurden immunhistochemische Färbungen von Rückenmarkschnitten angefertigt und Western-Blot-Analysen von Rückenmarkgewebe durchgeführt. Beide Methoden lieferten Hinweise dafür, dass die PDEs 1A, 1B, 3A,3B, 5A und 11A keine Rolle in der Verarbeitung von Schmerzen spielen. Demgegenüber scheinen die PDE1C, 2A und 10A in schmerzrelevanten Gebieten des Rückenmarks lokalisiert zu sein. Die funktionelle Relevanz der PDE2A und PDE10A im Rahmen der Schmerzverarbeitung wurde mit Hilfe des PDE2A-Inhibitors BAY 60-7550 und des PDE-10A-Inhibitors Papaverin in nozizeptiven Tiermodellen untersucht. Dabei bewirkte, im Modell der Complete Freund’s Adjuvant (CFA)-induzierten mechanischen Hyperalgesie, die i.p. Applikation von BAY 60-7550 oder Papaverin eine Verstärkung der Hyperalgesie. Weiterhin war die Leckzeit in der 2. Phase des Formalin-Modells bei einer Inhibition von PDE10A signifikant verlängert. Insgesamt bestätigen die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit frühere Berichte, dass cGMP an der Schmerzsensibilisierung im Hinterhorn des Rückenmarks beteiligt ist und deuten auf eine Rolle insbesondere von PDE2A und 10A im Rahmen der Schmerzsensibilisierung hin.

Volumetric assessment of the therapeutic response of pediatric neuroblastoma (2012)

Ola Abdelmonem Hassan Ahmed

1 Purpose of the Study: The purpose of this retrospective study was to assess the volumetric changes of our institutional pediatric neuroblastoma in response to various therapeutic protocols. 2 Materials and Methods: A retrospective study was conducted on children with neuroblastoma from different anatomical locations including suprarenal, paraspinal, pelvic, mediastinal and cervical neuroblastoma primaries. These children underwent tumor-stage based therapeutic protocols in Johann Wolfgang Goethe University Hospital, Frankfurt am Main, Germany, between January 1996 and July 2008. The study included 72 patients (44 males and 28 females). Patient demographics (age and gender), disease-related symptoms, laboratory results (tumor biomarkers including ferritin, neuron specific enolase, and urine catecholamine) and histopathological reports were collected from the electronic medical archiving system and subsequently analyzed. Patients were classified into following groups according the anatomical origin of the primary neuroblastoma into: 1) Suprarenal neuroblastoma Group: This group included patients with neuroblastoma arising from the suprarenal gland. This group composed of 54 patients with male to female ratio (32:22). 2) Paravertebral neuroblastoma Group: This group composed of 6 male patients. 3) Mediastinal neuroblastoma Group: This group included patients with mediastinal neuroblastoma and composed of 3 patients (1 male and 2 females). 4) Pelvic neuroblastoma Group: This group included patients with pelvic neuroblastoma and composed of 6 patients (3 males and 3 females). 5) Cervical neuroblastoma Group: This group included patients with cervical neuroblastoma and composed of 2 male patients. 3 Results: The mean volume of all suprarenal neuroblastoma group involved in the study before therapy was 176.62 cm3 (SD: 234.15) range: 239.4-968.9cm3. The mean initial volume of all suprarenal neuroblastoma group who underwent observation protocol was 86.0378 cm3 (SD: 114.44) range: 5.2-347.94cm3. Volumetric evaluation of suprarenal neuroblastoma following observation (Wait and See) protocol revealed continuous reduction of the tumor volumes in a statistically significant manner during the follow up periods up to 12 months with p value of less than 0.05. The volumetric changes afterwards were statistically insignificant. The mean initial volume of all suprarenal neuroblastoma group who underwent primary surgery protocol was 42.4 cm3 (SD: 28.5) range: 7.5-90cm3. Complete surgical resection of the tumor was not feasible in all lesions due to local tumor extension and / or infiltration with the associated risk of injury of nearby organs or structures. However statistical analysis of the volumetric changes in the successive follow up periods did not reveal statistical significance. Volumetric estimation of the tumor in the subsequent follow up periods revealed significant changes within the period first (3-9 month periods). The changes afterwards were statistically non significant. On the other hand, the mean initial volume of all suprarenal neuroblastoma group who underwent combined chemotherapy and Stem cell transplantation protocol only without surgical interference was 99.98cm3 (SD:46.2) range: 48.48-160.48 cm3. In this group the volumetric changes were variable and difference in volumes in follow up was statistically non significant during the follow up period. The mean initial volume of all abdominal paravertebral neuroblastoma group was 249.197cm3 (SD: 249.63) range: 9.6-934cm3. The mean initial volume of all pelvic neuroblastoma group was 118.88cm3 (SD: 50.61) range: 73.4-173.4cm3. The mean initial volume of all mediastinal neuroblastoma group was 189.7cm3 (SD: 139.057) range: 10.7-415 cm3. The mean initial volume of all cervical neuroblastoma group was 189.7cm3 (SD: 139.057) range: 10.7-415 cm3. The volumetric measurements in the corresponding follow up periods according to the therapeutic protocol of abdominal paravertebral neuroblastoma, pelvic neuroblastoma, mediastinal and cervical neuroblastoma revealed significant change in the tumor volume within the early 3-6 months from the initial therapy while subsequently the tumor volumetric changes were statistically non significant. 4 Conclusion: In conclusion, the role of MRI volumetry in the evaluation of tumor response is dependent on the risk adapted concept of neuroblastoma with the combination of different imaging modalities as well the therapeutic protocol. MRI Volumetry in addition to new protocols such as Whole-body imaging and 3D visualization techniques are gaining more importance and acceptance.

Das onkogene Transformationspotential durch die "Gatekeeper"-Mutation T315I in Philadelphia-Chromosom assoziierten BCR/ABL-Fusionsproteinen (2010)

Marion Schüll

Die Entwicklung Philadelphia Chromosom-positiver (Ph+) chronischer myeloischer und akuter lymphatischer Leukämie (CML und ALL) ist auf das Verschmelzen von ABL-und BCR-Gensequenzen zurückzuführen. Die Bildung dieses BCR/ABL-Fusionsprotein führt zu einer konstitutiv gesteigerten ABL-Tyrosinkinase-Aktivität mit der Folge einer Deregulierung vielfältiger intrazellulärer Signalwege und der Induktion des leukämischen Phänotyps. Eine zielgerichtete Inhibierung von BCR/ABL mit Hilfe von ABL-Kinase-Inhibitoren induziert Apoptose in BCR/ABL-transformierten Zellen und hat eine komplette hämatopoetische Remission in Ph+ Leukämie-Patienten in der chronischen Phase zur Folge. Eine große Zahl an Patienten mit fortgeschrittener Ph+ Leukämie erleidet allerdings einen Rückfall und entwickelt Resistenzen gegen die molekularen Therapeutika. Ein Hauptgrund für die Resistenzentwicklung sind Punktmutationen im Bereich der ABL-Tyrosinkinase. Die Punktmutation T315I ist als einzige Mutation gegen alle bisher entwickelten Medikamente resistent. Sie ist auf eine Punktmutation von Threonin zu Isoleucin an einer äußerst kritischen Stelle, der so genannten „Gatekeeper-Position“ zurückzuführen. Die T315I scheint nicht nur die Bindungsaffinität der Kinase- Inhibitoren zu verhindern, sondern erzeugt zusätzliche Eigenschaften, die das leukämogene Potential von BCR/ABL verstärken. Ziel dieser wissenschaftlichen Arbeit war es daher, den Einfluss der T315I auf das transformatorische Potential von BCR/ABL aufzuklären. Es konnte gezeigt werden, dass die T315I sowohl bei p185BCR/ABL, als auch bei p210BCR/ABL zu einem gesteigerten und Faktor-unabhängigen Wachstum führt. Zudem wurde im Rahmen einer Struktur- Funktionsanalyse verdeutlicht, dass die T315I unabhängig von BCR-Sequenzen in der Lage ist, Faktor-unabhängiges Zellwachstum in 32D- und Ba/F3-Zellen, aber nicht klassisches Transformationspotential in Fibroblasten zu vermitteln. 106 Ebenfalls war Gegenstand der experimentellen Arbeiten die Untersuchung, ob die durch die T315I-vermittelte Resistenz gegenüber der Hemmung der Oligomerisierung durch kompetitive Peptide von der Präsenz von BCR-Funktionsdomänen abhängt, welche für die Aktivierung der Ras-Signalwege unerlässlich sind. Es konnte nachgewiesen werden, dass die T315I-Punktmutation nur dann Resistenz gegenüber der Hemmung der Oligomerisierung induziert, wenn BCR-Sequenzen als Ausgangspunkt für den Ras-Signalweg (Tyr 177), in den verwendeten Konstrukten vorhanden sind. Fehlen BCR-Sequenzen, so hemmen die kompetitiven Peptide auch T315I-positive BCR/ABL-Deletionsmutanten. Darüber hinaus wurde im Rahmen dieser Arbeit versucht, neue Lösungsansätze in der Grundlagenforschung aufzuzeigen, indem ein neuartiges Zellkultursystem mit drei BALL- Patienten-abgeleiteten Langzeitkulturen (PDLTCs) angewendet wurde. Die CMPDLTC trägt unmutiertes BCR/ABL, während die KÖ-PDLTC BCR/ABL-T315I positiv ist. Als dritte PDLTC stand die CR als BCR/ABL-negative Zellkultur zur Verfügung. Zum ersten Mal war es mit Hilfe dieses relevanten Zellmodells möglich, die inhibitorische Wirkung des Helix-2-Peptids in primären ALL-PDLTCs zu überprüfen. Es konnten die bisherigen Ergebnisse aus den murinen Zelllinien zur Wirkung der Hemmung der Oligomerisierung bestätigt werden, da auch in diesem Modell die Zellen mit T315I-BCR/ABL resistent gegenüber den kompetitiven Peptiden waren. Zusammenfassend lassen die Daten dieser wissenschaftlichen Arbeit die Schlussfolgerung zu, dass die Punktmutation T315I nicht zum Schwerpunkt in der Erforschung weiterer molekularer Therapeutika erklärt werden sollte. Vielmehr scheint es in naher Zukunft von äußerster Bedeutung zu sein, besonders die Kaskade der aberranten Signaltransduktionswegen mit dem Ausgangspunkt in wesentlichen BCRFunktionsdomänen zu inhibieren. Außerdem stellen die primären Patienten-abgeleiteten Langzeitkulturen eine Möglichkeit dar, die Wirkung neuer molekularer Therapeutika effektiv zu überprüfen und die Pathogenese von Ph+ Leukämien noch besser zu verstehen.

Antinociceptive effects of reactive oxygen species scavengers in animal models of inflammatory and neuropathic pain (2011)

Ruirui Lu

Recent data indicate that reactive oxygen species (ROS) are produced in the nociceptive system during persistent pain and contribute to pain sensitization. Aim of this study was to investigate potential antinociceptive effects of ROS scavengers in different animal models of pain. Intrathecal injection of ROS scavengers 1-Oxyl-2,2,6,6-tetramethyl -4-hydroxypiperidine (TEMPOL) or Phenyl-N-tert-butylnitrone (PBN) significantly inhibited formalin-induced nociceptive behavior in mice, suggesting that ROS released in the spinal cord are involved in nociceptive processing. Formalin-induced nociceptive behavior was also inhibited by intraperitoneal injection of a combination of vitamin C and vitamin E, but not of vitamin C or vitamin E alone. Moreover, the combination of vitamin C and E dose-dependently attenuated mechanical allodynia in the spared nerve injury (SNI) model of neuropathic pain. The SNI-induced mechanical allodynia was also reduced after intrathecal injection of the combination of vitamin C and E, and western blot analyses revealed that vitamin C and E treatment can ameliorate the activation of p38 MAPK in the spinal cord and in DRGs. These data suggest that a combination of vitamin C and E can inhibit the nociceptive behavior in animal models of pain, and points to a role of the spinal cord as an important area of ROS production during nociceptive processing.

Dengue-Virus-Infektionen : eine szientometrische Analyse (2011)

Martin Müller

Das Dengue-Fieber, eine durch Flaviviren der Gattung Dengue-Virus hervorgerufene fieberhafte Infektion, galt lange Zeit als harmlose, auf tropische oder subtropische Gegenden Afrikas, Asiens und Amerikas beschränkte Krankheitsentität. Vor allem durch unkontrollierte Urbanisation mit unzureichender Abwasser- und Abfallentsorgung entstanden in zahlreichen Regionen geeignete Brutbedingungen für die Hauptvektoren dieser Krankheitserreger, Stechmücken der Gattung Aedes, die sich nach Ende des Zweiten Weltkriegs vor allem in Südostasien, Nordaustralien, Süd- und Mittelamerika und den karibischen und pazifischen Inselwelten dramatisch ausbreiteten und seit den achtziger Jahren des 20. Jahrhunderts immer wieder zu Explosivepidemien führen. Das Auftreten besonders pathogener Virusvarianten und die Kozirkulation der vier Serotypen DENV-1 bis DENV-4 hatte nicht nur zu einer Zuspitzung der Bedrohungslage in quantitativer Hinsicht geführt, sondern auch in qualitativer, denn in zunehmendem Maß treten die lebensbedrohlichen Krankheitsbilder, Hämorrhagisches Dengue-Fieber (DHF) und Dengue Schock- Syndrom (DSS), nun ebenfalls epidemisch auf. In Folge des internationalen Fernreiseverkehrs häufen sich auch importierte Dengue-Virus-Infektionen in Ländern, die nicht zu den Endemiegebieten gehören. Infektionen durch Dengue-Viren gehören damit zu den „emerging infectious diseases“ und zu den wichtigsten gesundheitspolitischen Herausforderungen unserer Zeit. Gegenstand dieser Analyse war unter anderem die Frage, ob sich die besondere Bedeutung dieser Krankheitsentität auch in der Publikationsaktivität der Wissenschaftswelt widerspiegelt, wo sich die maßgeblichen Forschungszentren befinden, die sich mit dieser Problematik beschäftigen, und ob die pandemische Dimension dieser Virusinfektion auch globale oder zumindest international kooperierende Forschungsanstrengungen nach sich zieht. Aus den verfügbaren Daten der führenden Online-Literaturdatenbanken ist ersichtlich, dass das Forschungsinteresse an allen Aspekten der Dengue-Forschung in den vergangenen Jahrzehnten kontinuierlich zugenommen hat. Sowohl die Zahl der publizierten Fachartikel wie auch die in Fachbeiträgen genannten Literaturstellen sind seit den sechziger und siebziger Jahren des 20. Jahrhunderts deutlich angestiegen und erreichten in der sich bis zum Jahr 2007 erstreckenden Analyse einen Höhepunkt 2006. Unstrittig ist die Dominanz des Englischen als Wissenschaftssprache. Veröffentlichungen erfolgen bevorzugt in den weltweit 124 führenden virologischen, tropen- oder präventivmedizinischen sowie infektiologischen und entomologischen Fachzeitschriften, gelegentlich auch in renommierten medizinischen Periodika ohne Spezialisierung, z.B. Lancet. In mehr als Dreiviertel der Fälle ist als Publikationsform der wissenschaftliche Fachbeitrag (article) gewählt worden; andere Publikationsformen spielen eine deutlich untergeordnete Rolle. Als führende Wissenschaftsnation erweisen sich die USA, die auch über die meisten Forschungsinstitutionen verfügen. US-amerikanische Wissenschaftler sind maßgeblich an der Erarbeitung von wissenschaftlichen Erkenntnissen auf dem Gebiet der Dengue-Virus-Infektionen beteiligt, und zwar sowohl in quantitativer wie auch in qualitativer Hinsicht. In quantitativer Hinsicht, weil die USA im Zeitraum 1900 bis 2007 mit 1.816 Veröffentlichungen mehr als ein Drittel aller Publikationen zum Thema Dengue-Virus-Infektionen erarbeitet haben; unter qualitativen Aspekten, weil die Vereinigten Staaten sich mit einem H-Index von 83 und Spitzenplätzen bei der Zitationshäufigkeit einzelner Publikationen und besonders renommierter Wissenschaftler erkennbar einer herausragenden Resonanz in der Fachwelt erfreuen. Angehörige und Institutionen der Streitkräfte spielen hier eine nicht unwesentliche Rolle, beispielsweise in dem sie als Nuklei internationaler Forschungskooperationen fungieren. Zwar verfügen die USA als wirtschaftliche, wissenschaftliche und politische Großmacht über die notwendigen Ressourcen, um sich auch einem Arbeitsgebiet wie der Dengue-Virus-Forschung zuwenden zu können. Unmittelbar betroffen sind sie von dieser Infektionskrankheit allerdings nur in vergleichsweise geringem Maß, da es sich bei den in den USA beobachteten Dengue-Fällen überwiegend um importierte Fälle handelt. Zu beachten ist jedoch, dass US-amerikanische Staatsbürger in verschiedenen Hyperendemiegebieten beruflich präsent sind, was auch das Engagement der militärischen Forschungsinstitutionen erklären könnte. Die USA unterhalten intensive wissenschaftliche Kontakte zu Staaten, die zu den Hyperendemiegebieten des Dengue-Fiebers gehören, vor allem zu Thailand, Brasilien, Mexiko und Australien. Zahlreiche wissenschaftliche Arbeiten wurden als Kooperationsartikel von Autoren dieser Staaten veröffentlicht. Die genannten Nationen zählen mittlerweile – nicht zuletzt wegen der offensichtlich durch die Ausbrüche zu Beginn des 21. Jahrhunderts induzierten Publikationswellen – zu den Ländern mit der größten Expertise auf dem Gebiet der Dengue-Virus-Forschung. Die Einbindung in ein Autorennetzwerk hat für die beteiligten Wissenschaftler erkennbar Vorteile, weil sie auf diese Art und Weise 125 bei zahlreichen Artikeln als Autoren registriert werden, ohne die Beiträge selbst verfasst zu haben, und zudem die Tendenz wechselseitigen Zitation der beteiligten Verfasser besteht. Derartige Kooperationen wirken sich positiv auf die quantitative und qualitative Bilanz der partizipierenden Wissenschaftler aus, da die Anzahl der Publikationen Einfluss auf die Vergabe von Fördermitteln haben kann und höhere Zitationsraten zum besseren Renommee eines Forschers in der Fachwelt beitragen. Zitationsraten können auch durch Selbstzitationen positiv beeinflusst werden.

Radiologische und funktionelle Resultate nach periprothetischer Frakturversorgung / von Susann Elisabeth Poßner (2010)

Susann Poßner

Die vorliegende Arbeit befasst sich mit periprothetischen Frakturen nach endoprotheti-schen Gelenkersatz von Schultergelenk, Hüftgelenk und Kniegelenk. Über einen Zeitraum von 6 Jahren konnten 64 operative Frakturversorgungen bei 59 Patienten identifiziert werden. Diese unterteilten sich in 8 Frakturen des Humerus, sowie 44 Frakturen des Femur nach Hüftgelenkersatz und 12 femorale Frakturen nach Kniegelenkersatz. Die epidemiologischen Daten unseres Kollektivs mit PPF nach Hüft- und Kniegelenker-satz decken sich mit denen der aktuellen Fachliteratur. So wiesen unsere Patienten einen Altersdurchschnitt von 77,7 +/- 11,0 Jahre auf. Ein Großteil (77% der Patienten) war weiblich. Das follow up erfolgte durchschnittlich nach 27,2 +/- 16,8 Monaten. Im Falle einer zementfreien primären Endoprothetik erfolgte die Fraktur früher, nach durchschnittlich 64,6 Monaten, gegenüber 103,4 Monate bei zementierter Prothese (p=0,11). Der Zeitpunkt der PPF lag bei Hüftendoprothesen nach durchschnittlich 96 Monaten und bei Kniegelenkendoprothesen nach durchschnittlich 56 Monaten. Hinsichtlich der Krankenhausliegezeit zeigten sich keine signifikanten Unterschiede. Ebenso war die Mobilisation gemessen am timed „up and go― Test in Abhängigkeit von der Prothesenlokalisation und Versorgungsart nicht signifikant unterschiedlich (Range 22-32 Sekunden). Bei der gezielten Nachuntersuchung von periprothetischen Femurfrakturen nach Hüft-gelenkersatz mit festem Prothesensitz zeigte sich bei der plattenosteosynthetischen Versorgung eine signifikant höhere verfahrensbezogene Komplikationsrate (66,7% gegenüber 18,8 %), p= 0,01. Die beiden Patientenkollektive unterschieden sich hin-sichtlich epidemiologischer Daten (Alter, Geschlecht, Rate an primär zementierten Pro-thesen, follow up) nicht. In der Gesamtzusammenschau bleiben PPF Verletzungen, die eine große Herausfor-derung an die behandelnden Chirurgen stellen. Aufgrund des multimorbiden Patientenkollektivs im hohen Lebensalter mit einer hohen lost to follow up Rate sind retrospektive Analysen meist von geringer Fallzahl. Die Effizienz der jeweiligen Versorgungsart in Abhängigkeit von Prothesentyp, Fraktur-klassifikation und Verwendung von Zement bei der Primärendoprothetik sollte in mulit-zentrischen, randomisiert kontrollierten Studien geprüft werden.

Hyperosmotischer Stress induziert Interleukin 8 via p38 MAPK und Epidermal Growth Factor Rezeptor in humanen Alveolarepithelzellen (2010)

Andrea Langanke

Die Cystische Fibrose oder Mukoviszidose ist die häufigste autosomal, rezessiv vererbte Stoffwechselerkrankung in der kaukasischen Bevölkerungsgruppe. Die Beteiligung der Lungen bei diesem syndromalen Krankheitsbild wiegt bei weitem am schwersten. Neben der Besiedlung der Lunge mit fakultativ pathogenen Keimen wie Pseudomonas aeruginosa, die zu chronischen Entzündungen führen, besteht außerdem eine gestörte Immunregulation. Diese führt zu einer durch neutrophile Granulozyten dominierten Inflammation, ohne dass die Lunge bereits mit Erregern besiedelt ist. Der massive Einstrom der Leukozyten in das Lungengewebe wird durch erhöhte Konzentrationen des proinflammatorischen Zytokins Interleukin 8 ausgelöst. Es kommt zur unverhältnismäßigen Freisetzung lysosomaler Enzyme und Sauerstoffradikale, die neben bakteriellen Erregern auch das körpereigene Lungenparenchym zerstören. Die Ursache für den erhöhten IL–8–Gehalt in den Atemwegssekreten von CF– Patienten ist bisher ungeklärt. Hyperosmotische Belastungen können in Atemwegen zu inflammatorischen Vorgängen ohne eine zugrunde liegende Infektion führen. In der vorliegenden Arbeit wird ein möglicher Signalweg für IL–8 ausgelöst durch hyperosmotischen Stress untersucht. Unsere Ergebnisse zeigen eine zeit– und dosisabhängige Induktion der Interleukin 8–Expression und –Sekretion unter osmotischer Belastung. Wir zeigen, dass an der verstärkten IL–8–Synthese verschiedene Tyrosinkinasen beteiligt sind, die aufgrund der Änderungen des Zellvolumens durch hypertone Bedingungen aktiviert werden. Die Rezeptor–Tyrosinkinase EGFR wird durch hyperosmotischen Stress aktiviert und beeinflußt die IL–8–Sekretion. Der EGFR wird durch die Nicht–Rezeptor–Tyrosinkinase Src aktiviert, die bekanntlich mit Integrinen interagiert, die an der osmosensorischen Mechanotransduktion von Zellen beteiligt sind. Neben der direkten Aktivierung des EGFR an dem Src–abhängigen Tyrosylrest Tyr845, erfolgt außerdem eine Zusammenfassung/Abstract 98 Beeinflussung der durch Autophosphorylierung aktivierten Tyrosylreste des EGFR. Die Aktivierung der Src durch hyperosmotische Bedingungen führt ebenfalls zu einer verstärkten Interleukin 8–Expression und –Sekretion. Auch die p38 MAPK ist an der vermehrten IL–8–Produktion durch hypertonen Stress beteiligt. Die Stresskinase führt wie die Src–Kinase zur Aktivierung des EGFR, wobei sie auch den Src–abhängigen Tyrosylrest Tyr845 beeinflußt. Die p38 MAPK selbst wird wiederum durch die Src–Kinase aktiviert, was einen zusammenhängenden Signalweg von Interleukin 8 unter hyperosmotischen Belastungen vermuten lässt. Bemerkenswert ist, dass der EGFR unter osmotischer Belastung die p38 MAPK reguliert, also eine bidirektionale Verbindung zwischen diesen Proteinkinasen besteht. Dieser Umstand deutet auf das Vorliegen Src–unabhängiger Signalwege in der Interleukin 8–Signaltransduktion hin (siehe Abbildung 5.1). Der veränderte Ionenhaushalt bei der Cystischen Fibrose aufgrund eines defekten CFTR–Proteins könnte eine durch neutrophile Granulozyten dominierte Inflammation ohne vorliegende Infektion der Lunge mit pathogenen Erregern erklären, die zur verstärkten Lungendestruktion bei den CF–Patienten führt. Durch eine pharmakologische Hemmung einzelner oder mehrerer Komponenten des Interleukin 8–Signalweges könnte eine reduzierte Produktion des Chemokins erreicht werden, wodurch sich die Lungendestruktion möglicherweise verzögern ließe und die Lebensqualität der CF–Patienten länger erhalten bliebe.

Einfluss von Simvastatin auf die Mortalität nach hämorrhagischem Schock mit anschließender Reperfusion (2010)

Fabian Bormann

Der hämorrhagische Schock mit nachfolgender Reperfusion induziert eine Inflammationsreaktion, die in hepatozellulären Schäden, Organversagen und / oder Mortalität enden kann. Vorherige Studien können eine antiinflammatorische Wirkung des Simvastatins bei akuter Inflammation zeigen. Ziel der vorliegenden Arbeit ist es darzustellen, ob Simvastatin durch seine pleiotropen Effekte gemeinsam mit der Reduzierung des Leberschaden Diskussion 78 und des Inflammationsgeschehen, die Letalität nach H/R im Tiermodell verringern kann. Als methodischer Ansatz dient ein H/R-Modell an weiblichen LEWIS-Ratten. Nach 6-tägiger intraperitonealer Vorbehandlung mit Simvastatin (5 mg / kg) wird ein 60 minütiger hämorrhagischer Schock (Blutdruck 30 ± 2 mm Hg) induziert und durch eine Reperfusion beendet. Nach 2 Stunden werden Gewebe- und Blutproben entnommen, nach 72 h die Mortalität beurteilt. Die Beurteilung der hepatozellulären Schädigung erfolgt durch die Messung der ALT-Serumkonzentration sowie durch die histopathologische Auswertung repräsentativer Leberschnitte nach HE-Färbung. Apoptotische und nekrotische Zelluntergänge (TUNEL- und M30-Färbung) sowie die lokale als auch systemische Immunantwort (CAE-Färbung und Messung der Serum IL-6 Konzentration) werden untersucht. Der im Lebergewebe bei H/R entstehende oxidative und nitrosative Stress lässt sich durch die 4-HNE- und 3-NT Färbung, die hepatische Umgestaltung des Aktin-Zytoskeletts mittels Alexa Fluor Phalloidin® sichtbar machen. Die ROCK-I, HO-1, eNOS sowie die eNOS (p) Aktivität werden mit Hilfe des Western Blots analysiert. Ein p < 0.05 wird als signifikant erachtet (ANOVA). Die Neugestaltung des Zytoskeletts, apoptotische und nekrotische Vorgänge, proinflammatorische Signalwege, die Expression der Enzyme Hämoxygenase-1, endotheliale Stickstoffsynthase und RhoKinase-1 sowie oxidativer und nitrosativer Stress werden durch Simvastatin positiv beeinflusst und dadurch wird die Mortalität signifikant reduziert. Die Enzyme ROCK-I, HO-1 und eNOS sind bei den beteiligten Signalkaskaden von entscheidender Rolle. Die gegenwärtige Studie zeigt, dass Simvastatin neben den bereits bekannten lipidsenkenden Eigenschaften noch weitere pleiotrope Effekte besitzt, die das Ausmaß der systemischen Inflammationsreaktion sowie die Mortalität nach einem hämorrhagischen Schock deutlich beeinflussen. Der Schlüssel zu einer geringeren Sterblichkeit liegt nach unseren Untersuchungen im Erhalt der hepatischen Integrität. Diese viel Diskussion 79 versprechenden Ergebnisse könnten mit die Grundlage eines möglichen therapeutischen Ansatzes in der Verhinderung der Folgen von H/R bilden.

Effekte der Reorganisation des klinischen Unterrichts auf die klinische Kompetenz (2011)

Katharina Hamm

Hintergrund: Seit 1972 wurde am Fachbereich Medizin der Goethe-Universität Frankfurt ein Anamnese- und Untersuchungskurs (UkliF=Untersuchungskurs klinischer Fächer) für Studierende des 1. klinischen Semesters durchgeführt. Dieser Kurs war in den letzten Jahren durch die mangelnde Kursstruktur als wenig zufriedenstellend für alle Beteiligten aufgefallen. Die Fragestellung war demnach, ob es möglich ist durch Reorganisation des klinischen Unterrichts bessere klinische Kompetenz bei den Studierenden und damit bessere Ergebnisse in der „objective structured clinical examination” (OSCE) zu erreichen. Methoden: Zunächst wurde ein Lernzielkatalog erstellt und ein neues Unterrichtskonzept für den UkliF implementiert. Der neue Untersuchungskurs bestand aus drei Teilen: Zu Beginn ging es um Klärung der Anamneseerhebung und praktische Übungen mit Simulationspatienten. Danach wurden an mehreren Kurstagen klar definierte Teile der körperlichen Untersuchung besprochen und geübt, um schließlich Anamnese und körperliche Untersuchung mit echten Patienten zu praktizieren. Das neue Unterrichtskonzept sah darüber hinaus eine didaktische Schulung für alle beteiligten Lehrenden vor. Die randomisiert ausgewählten Dozenten absolvierten eine sechsstündige Schulung (n=14). In dieser wurden das neue Kurskonzept, die Lehrmethoden und Informationen über Simulationspatienten vorgestellt. Nachfolgend wurden didaktische Grundlagen, Tipps und Tricks für aktiven Unterricht und Regeln des Feedbacks besprochen. In dieser Schulung wurde eine mangelnde Standardisierbarkeit der Untersuchungstechniken erkannt, woraufhin strukturierte Untersuchungsvideos erstellt wurden, um im Anschluss einen Aufbau-Workshop mit diesen Videos stattfinden zu lassen. iv Für diese Dissertation wurde der Unterricht zunächst teilweise nach dem alten und zum Teil nach dem neuen Verfahren durchgeführt. Zur Überprüfung der Effizienz der Maßnahmen wurde die OSCE als veränderungssensitive Methode gewählt. Alle Studierenden wurden nach Ende ihres Untersuchungskurses in einer 6-Stationen-OSCE evaluiert. 60 Studierende wurden randomisiert in Gruppe A (neuer Kurs mit trainierten Dozenten; n= 24) und Gruppe B (alter Kurs; n=36). Um einen zusätzlichen Nutzen durch einen vorbereitenden OSCE-Workshop vor der Prüfung nachzuweisen, wurde Gruppe A nochmals unterteilt in Gruppe A1 ohne OSCE-Workshop (n=10) und Gruppe A2 mit zusätzlichem OSCE-Workshop (n=14). Ergebnisse: Gruppe A erreichte signifikant bessere Ergebnisse in der OSCE mit einem Median von 65% und Gruppe B mit 54% der maximal erreichbaren Punkte (p<0,001). In der Subgruppenanalyse konnte kein signifikanter Unterschied zwischen Gruppe A1 und A2 gezeigt werden. Die Kursevaluation durch die Studierenden zeigte eine positive Bewertung des neuen Kurskonzept. Die Evaluation der Dozentenschulung ergab eine Bewertung (in Schulnoten) mit einer Gesamtnote von 1,3 (SD 0,5). Schlussfolgerung: Diese Studie zeigt, dass ein gut strukturierter Kurs mit klar definierten Lernzielen und speziell trainierten Lehrenden die Studierendenleistungen in der OSCE signifikant erhöhen kann. Es konnte kein zusätzlicher Effekt durch einen vorbereitenden OSCE-Workshop gezeigt werden, was bedeuten kann, dass Kompetenz im Umgang mit der Prüfungsform keinen Störfaktor darstellt für das Ergebnis der Verbesserung der Prüfungsleistung in der OSCE. Letztendlich kann durch einfache Mittel, wie die Umstrukturierung und Reorganisation des klinischen Unterrichts, ein großer Effekt erzielt werden und die Lehre eine deutliche Verbesserung erfahren. Nach der Pilotstudie lässt sich nun das neue Kurskonzept für alle Studierenden einsetzen und so die Professionalität in der medizinischen Lehre an der Goethe-Universität Frankfurt sichern.

Das klinische Outcome bei Patienten mit dorsal oder dorsoventral stabilisierten Wirbelkörperfrakturen nach Fixateur interne Entfernung (2010)

Florian Rüger

Die vorliegende Studie hat sich die Untersuchung der Auswirkung einer Entnahme des Fixateur internes nach thorakolumbalen Wirbelkörperfrakturen zur Aufgabe gemacht. Dazu wurden 87 Patienten mit einer operativ versorgten thorakolumbalen Wirbelkörperfraktur, die mindestens 18 Monate zurücklag, untersucht. Die Patienten wurden entweder rein dorsal mittels Fixateur interne oder kombiniert dorsoventral versorgt. Unter den kombiniert operierten Patienten befinden sich Patienten, deren Wirbelkörperfraktur entweder mit einem Knochenspan oder mit einem Knochenspan in Kombination mit einem ventralen winkelstabilen Plattensystem, oder mittels Cage behandelt wurde. Die Patienten wurden körperlich untersucht und aktuelle Computertomogramme wurden ausgewertet. Die Lebensqualität wurde außerdem mit Hilfe vier international anerkannter Scores (SF-36, VAS-Wirbelsäulenscore, Oswestry, LBOS) evaluiert. Weitere von uns erstellte Fragebögen analysierte die Spanentnahme- sowie die Metallentfernungsmorbidität. Anschließend führten wir eine körperliche Untersuchung, die unter anderem die Messung des Finger-Boden-Abstands, das Schober- und Ott-Zeichen, das sensible und motorische Defizit sowie das Bewegungsausmaß der Patienten umfasste, durch. Bei der Analyse der radiologischen Daten zeigte sich insgesamt nach der Metallentfernung eine Zunahme des Korrekturverlustes in Keilwinkel (von 9,5° auf 10,2°) und Grund- Deckplattenwinkel (von 9,8° auf 1 2,7°). Allerdings konnten keine Zusammenhänge dieser statistisch nicht signifikanten Daten mit der Lebensqualität oder der körperlichen Untersuchung ermittelt werden. Bei der Betrachtung der subjektiven Lebensqualität zeigte sich in allen Fragebögen eine bessere Selbsteinschätzung nach der Metallentfernung. Retrospektiv würden 71,8% der Patienten mit Metallentfernung diese aufgrund der gesteigerten Lebensqualität erneut durchführen lassen. Zusammenfassung 114 Auch die Beweglichkeit der Patienten in den hier durchgeführten Untersuchungen konnte durch die Metallentfernung gesteigert werden. Aufgrund der vorliegenden Daten gehen wir von einer Verbesserung der Lebensqualität des Patienten nach der Entfernung des Fixateur internes aus. Diese sollte demnach durchgeführt werden, sobald von einer sicheren Heilung der Fraktur ausgegangen und das Risiko für übermäßige Korrekturverluste als minimal eingeschätzt werden kann. Wie lange dieser Heilungsverlauf benötigt und wie die in weiteren Studien mit noch größerer Patientenzahl untersucht werden. Bei ventraler Instrumentierung mit Entfernung von Bandscheiben kann nach Entfernung des Fixateur interne die Beweglichkeit nicht wieder hergestellt werden. Mit dieser dauerhaften Steifigkeit gehen sekundäre Schäden der angrenzenden Bandscheiben einher. Um diese zu reduzieren wurde im Rahmen der Studie der Einsatz von federbaren Cages angedacht, welche die Funktion der extrahierten Bandscheiben ersetzen sollen. Die Praktikabilität sowie deren Wirkung sollte in nachfolgenden Studien überprüft werden.

Doctoral Thesis

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